臨床試驗研究

1.研究方法

（1） 已有同類產(chǎn)品上市的臨床研究

選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。

（2） 新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究

對于無法選擇參比試劑的新腫瘤標記物而言，其臨床研究應選擇多個相關的良惡性疾病組及部分正常人群，驗證新標記物的臨床靈敏度和特異性，并利用ROC曲線確定合適的參考值（范圍）。另外，還應對至少100例特定的惡性腫瘤患者進行治療前后的隨訪監(jiān)測研究，以驗證新腫瘤標記物濃度變化與患者病情變化的相關性。臨床隨訪監(jiān)測研究應結(jié)合臨床治療措施的選擇（公認有效的治療手段）、患者治療后恢復狀況、腫瘤標志物代謝周期（半衰期）等因素綜合考慮。患者采樣的時間點視臨床需要而定，申請人不得隨意干涉。

2.臨床研究單位的選擇

建議在國內(nèi)不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應具有腫瘤疾病診療的優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。對于新試劑的動態(tài)監(jiān)測研究，應在方案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標準。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應符合基本的統(tǒng)計學要求。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應完全一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。

4.臨床病例選擇

如上文所述，絕大多數(shù)腫瘤標志物對于惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異性較低，器官定位及對疾病良惡性的區(qū)分能力都較差。因此，在進行臨床研究時，除選擇目的器官/組織惡性疾病的病例外，還應選擇其它器官/組織的惡性病患者、相關的良性病例等。另外，孕婦或處于生理周期女性亦可見某些激素或胚胎蛋白類腫瘤標志物的水平升高，對于此類腫瘤標志物，臨床研究中應選擇部分相關樣本作為受試對象。

臨床研究應包括對部分來自正常健康人群的樣本作為正常對照。比較正常組和疾病組結(jié)果，以便對申報產(chǎn)品的臨床性能做出全面分析。建議對健康人群例數(shù)的選擇以不超過150例為宜。對于新的腫瘤標志物或臨床意義有待進一步明確的項目，應提供足夠臨床證據(jù)證明其臨床預期用途。不管是健康人群或不同病種的患者，每一組受試者的最小入選人數(shù)均須滿足統(tǒng)計學分析的基本要求。

另外，建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質(zhì)的標本進行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本，RF、ANA陽性樣本，易共存的其它腫瘤標志物抗原同時升高的患者標本，以從臨床角度驗證試劑的特異性。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析、陰/陽性符合率等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應采用臨床上普遍認為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進行驗證試驗，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設計及方案描述

① 臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

② 病例納入/排除標準、不同病種的預期選擇例數(shù)及健康人群的選擇標準；

③ 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

④ 統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準；

（2） 具體的臨床試驗情況

① 考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

② 對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

③ 質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

④ 具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

（3） 統(tǒng)計學分析

① 數(shù)據(jù)預處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改

② 定性結(jié)果的一致性分析

陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。

③ 定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應無明顯統(tǒng)計學差異。

另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

對新腫瘤標志物系列監(jiān)測研究，建議按照患者治療后病情狀況進行逐級分組，并確定分組的臨床診斷標準，對各組數(shù)據(jù)分別進行統(tǒng)計學處理，判斷被觀察腫瘤標志物的濃度隨疾病狀況的變化情況。

（4） 討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。