美國的醫(yī)療器械法規(guī)體系

美國國會是法律的制定機構(gòu). 其制定的<聯(lián)邦食品,藥品和化妝品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)>是美國關(guān)于醫(yī)療器械管理的最高法律性文件.

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)是負(fù)責(zé)醫(yī)療器械管理的政府機構(gòu).其根據(jù)各相關(guān)法律授權(quán)而制定的各類法規(guī)性的文件編號為21CFRxxxx(xxxx為阿拉伯?dāng)?shù)字).

其中21CFR820是FDA根據(jù)<聯(lián)邦食品,藥品和化妝品法案>第501, 502, 510, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 522, 701, 704, 801, 803條款的授權(quán)而制定的規(guī)范醫(yī)療器械企業(yè)質(zhì)量體系要求的法規(guī),即Quality System Regulation,簡稱QSR或QSR820.

誰要遵守QSR820?

21QSR820.1規(guī)定,所有在美國和波多黎各境內(nèi)的,或者有產(chǎn)品出口到美國和波多黎各境內(nèi)的醫(yī)療器械企業(yè)必須按QSR820的要求建立質(zhì)量體系.各企業(yè)可以根據(jù)實際情況,滿足QSR中與自己活動相關(guān)的條款.

QSR820不適用于醫(yī)療器械零件生產(chǎn)商,但FDA鼓勵這類企業(yè)以QSR820中適用的條款為指導(dǎo).
QSR820不適用于人血和血制品生產(chǎn)商.這類企業(yè)應(yīng)遵循21CFR606的規(guī)定.

誰來檢查企業(yè)是否符合QSR820?

FDA下屬的CDRH(器械與放射健康中心)是專職負(fù)責(zé)醫(yī)療器械企業(yè)管理的政府機構(gòu),其根據(jù)FDA的授權(quán)安排檢查員到個企業(yè)進(jìn)行工廠檢查.對美國境內(nèi)企業(yè)一般每兩年檢查一次,境外企業(yè)不定期檢查.所有檢查費用由FDA承擔(dān).

在歐洲和美國本土,FDA也授權(quán)TUV等第三方機構(gòu)進(jìn)行工廠檢查,扥企業(yè)要支付相應(yīng)費用.

無論誰來檢查,都只是一個符合性檢查,不頒發(fā)任何證書,不屬于認(rèn)證活動.

如何檢查企業(yè)是否符合QSR820?

QSIT(質(zhì)量體系檢查技術(shù))是FDA檢查員的必修課程,也是FDA Quality Systems Inspection Reengineering Team專門編制的檢查員手冊.該文件詳細(xì)介紹了檢查方法,關(guān)注點,無論對FDA檢查員還是企業(yè)內(nèi)審員/供應(yīng)商審核員都具有參考價值.

QSR820概況
現(xiàn)行版本的QSR820頒布于1996年10月7日,正式生效于1997年6月1日,亦被稱為美國醫(yī)療器械行業(yè)的現(xiàn)行良好的規(guī)范(Current Good Manufacture Practice,簡稱cGMP).全文一共15個章節(jié):

A總則

B質(zhì)量體系要求

C設(shè)計控制

D文件控制

E采購控制

F識別與可追溯性

G生產(chǎn)于過程控制

H驗收活動

I不合格產(chǎn)品

J糾正與預(yù)防措施

K標(biāo)簽與包裝控制

L搬運,存儲,發(fā)運與安裝

M記錄

N服務(wù)

O統(tǒng)計技術(shù)

總體而言，這是一套在結(jié)構(gòu)上不同于IS013485：2003，要求上與IS013485：2003基本相同，規(guī)定上更加明確的質(zhì)量管理體系法規(guī)：

(括號內(nèi)為IS013485：2003對應(yīng)條款)

B: 質(zhì)量體系要求(4.1, 5, 6.2, 8.2.2)

C: 設(shè)計控制(7.3)

D: 文件控制(4.2)

E: 采購控制(7.4)

F: 識別與可追溯性(7.5.3)

G: 生產(chǎn)與過程控制(7.5, 6.3, 6.4, 7.6)

H: 驗收活動(8.2.4)

I: 不合格產(chǎn)品(8.3)

J: 糾正與預(yù)防措施(8.5.2, 8.5.3)

K:標(biāo)簽與包裝控制

L:搬運、存儲、發(fā)運與安裝(7.5.5, 7.5.1)

M:記錄(4.2, 8.5.1)

N:服務(wù)(7.5.1)

O:統(tǒng)計技術(shù)(8.1)

FDA認(rèn)為,企業(yè)的質(zhì)量體系涉及到七個主要流程:

各流程對應(yīng)的章節(jié)

QSR820-管理流程(Management)

企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量方針.應(yīng)確定質(zhì)量工作人員的職責(zé)、權(quán)限和相互關(guān)系．應(yīng)書面任命一名管理者代表.應(yīng)定期多次進(jìn)行管理評審.企業(yè)應(yīng)進(jìn)行內(nèi)審.并保留相關(guān)記錄(包括內(nèi)審、發(fā)現(xiàn)的不合格、不合格的整改及整改后的重新審核.內(nèi)審報告應(yīng)發(fā)給被審核要素的責(zé)任部門。員工應(yīng)具備相應(yīng)學(xué)歷、行業(yè)背景及工作經(jīng)驗，接受相應(yīng)的培訓(xùn)，以確保有能力履行職責(zé).公司應(yīng)建立識別培訓(xùn)需求的程序.培訓(xùn)應(yīng)保留記錄.通過培訓(xùn),員工應(yīng)知道他們的錯誤行為會導(dǎo)致器械故障.

QSR820-設(shè)計控制流程(Design control)

我的企業(yè)可以刪減設(shè)計控制嗎?

QSR820規(guī)定,生產(chǎn)下列醫(yī)療器械的企業(yè)必須對設(shè)計過程進(jìn)行控制:

1. 按FDA分類為II類和III類的產(chǎn)品;

2. 用計算機軟件控制類的I類產(chǎn)品;

3. 部分I類器械:氣管插管(21CFR868.6810);

外科手套(21CFR878.4460);

保護(hù)性約束器材(21CFR880.6760);

放射性藥物人工給藥系統(tǒng)(21CFR892.5650);

放療用放射源(21CFR892.5740)

但1997.6.1前就已開始生產(chǎn)的產(chǎn)品可以豁免設(shè)計控制.

第一步: 設(shè)計的策劃

規(guī)定設(shè)計開發(fā)項目,涉及到的相關(guān)部門,各自的職責(zé)權(quán)限,部門間的接口.

第二步: 設(shè)計的輸入

必須建立相應(yīng)程序以確保器械的設(shè)計要求符合器械的與其用途(包括使用者和病人的需要).該程序應(yīng)包括解決輸入內(nèi)容矛盾或不清時的處置辦法.輸入內(nèi)容及其審批應(yīng)保留記錄.

第三步: 設(shè)計的輸出
必須建立相應(yīng)的程序以確保器械的設(shè)計輸出都經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑u審以評估輸出是否符合輸入的要求.驗收的準(zhǔn)則必須得到規(guī)定.輸入的評審與批準(zhǔn)必須保留記錄,而且應(yīng)當(dāng)是設(shè)計歷史記錄(DHF)的以部分.對器械設(shè)計進(jìn)行評審的人員應(yīng)當(dāng)包括設(shè)計相關(guān)職能代表,與設(shè)計項目無責(zé)任關(guān)系的人,相關(guān)的專家.

第四步: 設(shè)計的驗證

必須建立相應(yīng)的程序?qū)υO(shè)計的驗證進(jìn)行規(guī)定.驗證報告應(yīng)當(dāng)包括設(shè)計內(nèi)容,驗證方法,日期,參與人員等.驗證記錄應(yīng)當(dāng)是設(shè)計歷史記錄(DHF)的一部分.

第五步: 設(shè)計的確認(rèn)

必須建立相應(yīng)的程序?qū)υO(shè)計的確認(rèn)進(jìn)行規(guī)定.器械的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括器械所帶軟件的確認(rèn)以及產(chǎn)品的風(fēng)險分析. 確認(rèn)報告應(yīng)當(dāng)包括設(shè)計內(nèi)容,確認(rèn)方法,日期,參與人員. 確認(rèn)記錄應(yīng)當(dāng)是設(shè)計歷史記錄(DHF)的一部分.

第六步: 設(shè)計的轉(zhuǎn)化

必須建立相應(yīng)的程序,確保產(chǎn)品的設(shè)計結(jié)果能夠正確地轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)流程中去.

第七步: 設(shè)計的更改

必須建立相應(yīng)的程序?qū)υO(shè)計更改的流程進(jìn)行規(guī)定.設(shè)計的更改記錄,確認(rèn),驗證,評審等必須保留記錄.

QSR820 - 設(shè)備與設(shè)施(Equipment &Facility)

企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備的調(diào)整,清潔,保養(yǎng)建立計劃.保養(yǎng)活動應(yīng)有記錄(包括人員和日期).企業(yè)應(yīng)根據(jù)計劃對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行檢驗作為選擇保養(yǎng)項目的依據(jù).檢驗活動應(yīng)有記錄(包括人員和日期).有校正要求的設(shè)備上面或附近應(yīng)有有關(guān)適用范圍或允許公差的標(biāo)識.

企業(yè)應(yīng)建立程序確保檢驗,測量和試驗設(shè)備(包括機械的,電子的,自動的)得到校正,檢驗,保養(yǎng),審批.程序中應(yīng)包括設(shè)備存儲,防護(hù)和搬運的有關(guān)規(guī)定.設(shè)備的校正應(yīng)盡可能可以溯源到美國或國際標(biāo)準(zhǔn),沒有相關(guān)美國或國際標(biāo)準(zhǔn)時的補救措施,并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響.

QSR820 - 物料控制(Material control)

采購控制必須建立程序文件.供應(yīng)商評審應(yīng)當(dāng)包括對潛在供應(yīng)商進(jìn)行評估和選擇,根據(jù)評估結(jié)果確定對供應(yīng)商的控制類型和范圍,保持相關(guān)記錄.

采購資料應(yīng)包括對產(chǎn)品的規(guī)范要求(包括質(zhì)量要求). 可能時,應(yīng)與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議,規(guī)定供應(yīng)商提供的產(chǎn)品或服務(wù)變動時,應(yīng)提前通知.

企業(yè)應(yīng)建立程序確保產(chǎn)品在搬運,存儲期間不會發(fā)生混淆,損壞,退化,污染或其他負(fù)面影響,廢棄或次品不會被發(fā)運.對于有保存期限要求的產(chǎn)品,應(yīng)建立合理的庫存流轉(zhuǎn)方式.

企業(yè)應(yīng)建立程序,確保只有經(jīng)審批獲準(zhǔn)發(fā)放的產(chǎn)品才可以發(fā)運,購買合同應(yīng)經(jīng)過評審以確保不明或錯誤的地方得到澄清.企業(yè)應(yīng)保留產(chǎn)品的發(fā)送記錄,包括收件人姓名和地址,被發(fā)送產(chǎn)品的名稱和數(shù)量,裝運日期,控制號.

QSR820 - 生產(chǎn)與過程(Production &process)

總體要求

應(yīng)建立生產(chǎn)過程的WI或SOP規(guī)定生產(chǎn)的方式;

應(yīng)對生產(chǎn)期間的過程參數(shù)及設(shè)備參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控;

應(yīng)符合相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)或法律法規(guī)的要求;

設(shè)備與工藝均應(yīng)經(jīng)過審批;

工藝發(fā)生變動時,應(yīng)進(jìn)行驗證,必要時進(jìn)行確認(rèn).更改應(yīng)有記錄,應(yīng)經(jīng)過審批.

生產(chǎn)過程中,環(huán)境條件可能對產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響的,應(yīng)建立程序控制環(huán)境條件.環(huán)境控制系統(tǒng)及相應(yīng)的設(shè)備應(yīng)定期檢驗,以驗證是否可以正常運轉(zhuǎn).

人員可能對產(chǎn)品或環(huán)境產(chǎn)生負(fù)面影響的,應(yīng)建立對人員健康,衛(wèi)生,服裝,行為的規(guī)定. 臨時工也應(yīng)接受培訓(xùn)或在監(jiān)督下活動.

應(yīng)建立有關(guān)污染物控制的規(guī)定,避免其污染產(chǎn)品和環(huán)境.

生產(chǎn)過程中的特殊過程(無法通過后續(xù)的檢驗和試驗進(jìn)行充分驗證的過程)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn).確認(rèn)活動和結(jié)果應(yīng)保留記錄.企業(yè)應(yīng)確保由合格的人員按照確認(rèn)的結(jié)果來操作該過程,并對該過程進(jìn)行監(jiān)控,發(fā)現(xiàn)偏差或變化時應(yīng)重新進(jìn)行評估,必要時重新確認(rèn),相關(guān)活動應(yīng)保留記錄.

當(dāng)計算機或自動數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)應(yīng)用于生產(chǎn)過程時,企業(yè)應(yīng)對軟件的預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn).相關(guān)活動應(yīng)保留記錄.相關(guān)指南見General Principles of Software Validation (2002).

產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程中,應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿炇?包括進(jìn)貨驗收,半成品驗收和成品驗收.驗收要求應(yīng)有書面規(guī)定,驗收結(jié)論/出現(xiàn)不合格后讓步放行/退貨/返工等都應(yīng)保留記錄.在驗收完成,記錄完整并就處置辦法做出決定前,產(chǎn)品應(yīng)處于受控狀態(tài).驗收記錄應(yīng)包括所進(jìn)行的驗收活動,完成日期,驗收結(jié)果,驗收人員簽名,(必要時)驗收中所使用的設(shè)備.

企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定程序,規(guī)定不合格品的標(biāo)識,記錄,評估,隔離和處置.不合格品的評估應(yīng)包括是否需要進(jìn)行調(diào)查.評估和調(diào)查應(yīng)保留記錄.不合格品的處置應(yīng)保留記錄,包括讓步放行的理由,批準(zhǔn)人簽名.

企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定程序,規(guī)定不合格品返工及重新試驗和評估.返工,重新評估及確定返工帶來的負(fù)面影響應(yīng)當(dāng)在DHR中做記錄.

產(chǎn)品標(biāo)識的控制應(yīng)當(dāng)覆蓋進(jìn)貨,生產(chǎn),銷售,安裝各個階段.對此需要程序文件加以規(guī)定. 外科植入器械和維持生命的器械的生產(chǎn)商必須建立關(guān)于產(chǎn)品追溯性的程序文件,根據(jù)實際情況可以使用控制號對每批或每臺成品及關(guān)鍵部件追溯.控制號的信息應(yīng)在生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)出來.

企業(yè)應(yīng)建立程序控制標(biāo)簽的使用.在正常加工,存儲,搬運情況下,標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)保持清晰和牢靠.指定人員必須必須對標(biāo)簽進(jìn)行檢查,包括有效期,控制號,存放條件等.DHR中應(yīng)包括標(biāo)簽批準(zhǔn)的記錄(批準(zhǔn)人,日期)和各批產(chǎn)品使用的標(biāo)簽.標(biāo)簽的存放應(yīng)避免混淆.

必要時企業(yè)應(yīng)建立程序,規(guī)定在建立,控制,驗證過程能力時應(yīng)采用的統(tǒng)計技術(shù).

企業(yè)應(yīng)保留抽樣方案,方案應(yīng)給予有效的統(tǒng)計學(xué)原理.當(dāng)該方案的預(yù)期用途發(fā)生變化后,應(yīng)重新評審抽樣方案.

對需要安裝的器材,企業(yè)應(yīng)建立全面的安裝,測試指導(dǎo)書,包括確保合理安裝的說明,以確保器材在安裝后可以正常工作.企業(yè)應(yīng)隨機提供這些作業(yè)指導(dǎo)書或確保通過其他方式使安裝人員獲得這些文件.

安裝人員應(yīng)確保按企業(yè)的規(guī)定進(jìn)行安裝,測試,并以文件的形式記錄檢驗和測試的結(jié)果.

如果對服務(wù)有要求的,企業(yè)應(yīng)建立程序/作業(yè)指導(dǎo)書以提供服務(wù)并驗證服務(wù)是否符合要求.企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法分析設(shè)備維修報告. 如果維修報告屬于21CFR803規(guī)定的需要向FDA報告的事件,則該維修應(yīng)視為抱怨.維修報告應(yīng)包括:

1. 器械名稱;

2. 器械標(biāo)識,控制號;

3. 維修日期;

4. 維修人員;

5. 所進(jìn)行的維修項目;

6. 測試和檢驗數(shù)據(jù).

QSR820 - 記錄與文件(Record &document)

總的要求:文件頒布前應(yīng)有專人負(fù)責(zé)審批,審批應(yīng)有記錄.在需要使用文件的地方應(yīng)能夠獲得文件.作廢的文件應(yīng)及時從現(xiàn)場取走,以避免被誤用. 文件修改后,應(yīng)由原審批部門或人員再次審批.修改信息應(yīng)通知相關(guān)部門.修改記錄應(yīng)包括修改說明,受影響的其它文件,審批人員與日期,修改生效日期.各類記錄的保存期限相當(dāng)于產(chǎn)品的預(yù)期壽命,但不少于發(fā)貨之日起2年.

針對不同記錄的特殊要求:

企業(yè)應(yīng)為各類型產(chǎn)品建立產(chǎn)品主文檔(DMR),包括:

1. 產(chǎn)品的規(guī)范,包括圖紙,部件,軟件等;

2. 生產(chǎn)過程規(guī)范,包括設(shè)備規(guī)范和環(huán)境控制規(guī)范;

3. 質(zhì)量保證程序,包括產(chǎn)品驗收標(biāo)準(zhǔn)和所用設(shè)備;

4. 包裝和標(biāo)簽規(guī)范;

5. 產(chǎn)品安裝,保養(yǎng),維護(hù)程序.

企業(yè)應(yīng)保持各類型產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄(DHR),包括:

1. 生產(chǎn)日期;

2. 生產(chǎn)數(shù)量;

3. 獲準(zhǔn)發(fā)運的數(shù)量;

4. 表明產(chǎn)品是按DMR生產(chǎn)的記錄;

5. 各部件的最初標(biāo)識標(biāo)簽;

6. 產(chǎn)品的標(biāo)識和控制號

生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)的生產(chǎn)操作過程應(yīng)符合DMR的規(guī)定.

企業(yè)應(yīng)建立抱怨處理的程序,內(nèi)容包括:

1. 按統(tǒng)一的要求,及時處理所有抱怨;

2. 企業(yè)接收到的口頭抱怨必須有記錄;

3. 評估抱怨是否屬于21CFR803或804規(guī)定的向FDA報告的事件;

收到抱怨后,企業(yè)應(yīng)評估是否需要對抱怨進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查.如果認(rèn)為不需要進(jìn)一步調(diào)查,則應(yīng)保留記錄,包括做出的決定的原因和負(fù)責(zé)人.對涉及到產(chǎn)品不符合規(guī)范的抱怨必須進(jìn)行評估和調(diào)查,除非類似抱怨已經(jīng)做過這種調(diào)查.

調(diào)查記錄應(yīng)包括:

1. 器材名稱;

2. 收到抱怨日期;

3. 器材標(biāo)識,控制號;

4. 抱怨者姓名,地址,電話;

5. 抱怨的性質(zhì)和具體內(nèi)容;

6. 調(diào)查日期與結(jié)果;

7. 所采取的糾正措施;

8. 給投訴者的回復(fù);

如果該抱怨需要向FDA報告的,則調(diào)查記錄還應(yīng)包括:

1. 器材是否符合規(guī)范;

2. 器材是用于診斷還是治療的;

3. 器材與醫(yī)療事故之間的關(guān)系;

如果企業(yè)的抱怨處理部門和生產(chǎn)場所不再一處,應(yīng)確保也能在生產(chǎn)場所也能獲得抱怨的記錄.如果企業(yè)的抱怨處理部門在美國境外,應(yīng)確保抱怨記錄在美國境內(nèi)可以獲得,例如將記錄保存在境內(nèi)的某地方或美國的銷售商處.

QSR820 - 糾正預(yù)防措施(CAPA)

企業(yè)應(yīng)建立糾正和預(yù)防措施的程序,規(guī)定:

1. 從過程分析,生產(chǎn)操作,質(zhì)量記錄,維修記錄,質(zhì)量審核,顧客抱怨等數(shù)據(jù)來源中,識別不合格的現(xiàn)有或潛在原因;

2. 不合格原因的調(diào)查;

3. 制定糾正預(yù)防措施;

4. 驗證或確認(rèn)措施的效果及是否對產(chǎn)品有負(fù)面影響;

5. 對程序和方法進(jìn)行修改;

6. 確保相關(guān)人員了解有關(guān)問題或不合格信息;

7. 將問題提交管理評審;

QSR820 - 中國企業(yè)常見問題

1. 文件建立了,但沒有執(zhí)行; FDA認(rèn)為: "ESTABLISH = define, document, and implement"

2. 事情做了,但沒有記錄; FDA認(rèn)為: "If it isn't written down, it never happened." 3. 記錄有了,但不符合GDP(Good Document Practice)例如使用了涂改液,鉛筆,熱敏紙,沒有簽名.

4. 項目檢測了,但方法存在缺陷實驗人員缺少對美國標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的操作方法的理解和實踐能力.例如產(chǎn)品污染菌檢測中校正因子沒有使用,環(huán)境檢測采樣點數(shù)量不符合ISO14644系列標(biāo)準(zhǔn)要求等.

5. 特殊過程或自動化設(shè)備存在,但沒有確認(rèn)或沒有重新確認(rèn); FDA要求: automated process中控制軟件的功能和special process必須確認(rèn).

6. 用電子形式保存生產(chǎn)記錄了,但沒有采用有效的電子簽名; FDA要求企業(yè)必須滿足21CFR Part 11 - Electronic Records; Electronic Signatures的規(guī)定.

7. 生產(chǎn)環(huán)境控制存在缺陷,不能確保產(chǎn)品的安全性;部分企業(yè)位于郊縣或農(nóng)村,昆蟲較多.廠房硬件條件有限,而內(nèi)部人流/物流/服裝常存在不合理的地方,導(dǎo)致產(chǎn)品可能混入昆蟲,工人毛發(fā),異物等。

GHTF格慧泰福技術(shù)服務(wù)機構(gòu)提供的服務(wù)包括:
1) 協(xié)助企業(yè)建立QSR 820質(zhì)量管理體系
2) 模擬美國FDA工廠審核，并糾正企業(yè)現(xiàn)有質(zhì)量系統(tǒng)的不足
3) 親自陪同美國FDA工廠審核全過程，協(xié)助企業(yè)順利通過美國FDA審核
4) 和美國FDA官員保持良好溝通
5) 由我司專家提供現(xiàn)場翻譯

我們具有豐富的QSR820質(zhì)量體系管理經(jīng)驗，成功協(xié)助國內(nèi)50余家醫(yī)療器械企業(yè)通過了FDA工廠審核。