六、上市前的評估程序
    歐盟對不同管理類別的醫(yī)療器械產(chǎn)品制定了不同的評估程序，由公告機構(gòu)負(fù)責(zé)執(zhí)行。較低風(fēng)險的產(chǎn)品，僅需要簡單確認(rèn)其符合指令要求即可，甚至不需公告機構(gòu)參與，而對于復(fù)雜的醫(yī)療器械，則需要公告機構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)格且復(fù)雜的評估程序給予評估。評估后，當(dāng)認(rèn)定所評估的醫(yī)療器械符合指令要求時，該醫(yī)療器械產(chǎn)品方可準(zhǔn)許標(biāo)識EC標(biāo)志，并開始在歐盟市場中流通和使用。
    醫(yī)療器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)中有6個符合性評估附錄，用于在該指令的條款11 中規(guī)定的各類器械的評估。
    1、附錄II –全面質(zhì)量保證體系 (Full quality assurance system)
該全面質(zhì)量保證體系包括產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)。它可用于除I類產(chǎn)品外的所有其他產(chǎn)品的符合性評估。對于III類產(chǎn)品需進(jìn)行設(shè)計文檔的審查，而對于II類產(chǎn)品，則無需設(shè)計文擋檢查。
    2、附錄III -- EC型式檢測 (EC TYPE-EXAMINATION)
該附錄描述了型式檢測的程序，即制造商向公告機構(gòu)遞交完整的產(chǎn)品技術(shù)文檔以及產(chǎn)品的代表性樣品。公告機構(gòu)檢查產(chǎn)品是否與技術(shù)文檔一致，并評估是否符合基本要求。根據(jù)需要進(jìn)行測試，檢測合格后頒發(fā)EC 型式檢驗證書。該附錄僅包括器械的設(shè)計，適用于IIb或IIl類醫(yī)療器械。
    3、附錄IV – EC確認(rèn) (EC VERIFICATION)
該 EC確認(rèn)程序確保器械依據(jù)一個經(jīng)過EC型式檢測的型號或技術(shù)文件中描述的器械生產(chǎn)。在該程序下，公告機構(gòu)對每批產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，確認(rèn)該批產(chǎn)品是否符合經(jīng)過審核的文件化的設(shè)計。
    4、附錄V –生產(chǎn)質(zhì)量保證 (Production quality assurance)
該附錄描述了一個生產(chǎn)質(zhì)量保證體系，即由公告機構(gòu)證明該系統(tǒng)能保證器械可依據(jù)經(jīng)過EC型式檢測的型號產(chǎn)品，或依據(jù)技術(shù)文件中描述的器械生產(chǎn)。該附錄適用于IIa，IIb和III 類器械。
    5、附錄VI –產(chǎn)品質(zhì)量保證 (Product quality assurance)
該附錄描述了一個質(zhì)量體系，該體系通過產(chǎn)品的最終檢驗和試驗以確保生產(chǎn)的器械符合已經(jīng)過EC型式檢測的型號，或技術(shù)文件中規(guī)定的器械。該程序適用于IIa和IIb 類器械。該程序不適用于無菌醫(yī)療器械。
    6、附錄VII EC符合性聲明 (EC DECLARATION OF CONFORMITY)
該附錄中規(guī)定制造商出具符合性聲明確認(rèn)其醫(yī)療器械產(chǎn)品符合醫(yī)療器械指令的要求，并描述用于支持符合性聲明的必需的技術(shù)文件。該符合性聲明無需公告機構(gòu)審查。該附錄適用于 I和IIa 類器械。
    不同管理類別醫(yī)療器械有不同的評估程序，具體如下：
    1、非無菌和無測量功能的Ⅰ類醫(yī)療器械：
    附錄Ⅶ EC符合性聲明
    2、無菌或具有測量功能的特殊Ⅰ類醫(yī)療器械
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅴ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅵ 產(chǎn)品質(zhì)量保證；
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅳ EC確認(rèn)。
    3、Ⅱa類醫(yī)療器械
    附錄II 全面質(zhì)量保證體系（不包括設(shè)計審查）；
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅴ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅵ 產(chǎn)品質(zhì)量保證；
    附錄Ⅶ EC符合性聲明 ＋ 附錄Ⅳ EC確認(rèn)
    4、Ⅱb類醫(yī)療器械
    附錄II 全面質(zhì)量保證體系（不包括設(shè)計審查）；
    附錄Ⅲ EC型式檢測＋ 附錄Ⅴ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅲ EC型式檢測＋ 附錄Ⅵ 產(chǎn)品質(zhì)量保證；
    附錄Ⅲ EC型式檢測＋ 附錄Ⅳ EC確認(rèn)。
    5、Ⅲ類醫(yī)療器械
    附錄II 全面質(zhì)量保證體系 ＋ 設(shè)計審查 
    附錄Ⅲ EC型式檢測＋ 附錄Ⅴ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅲ EC型式檢測＋ 附錄Ⅵ 產(chǎn)品質(zhì)量保證
           
    體外診斷器械指令 (EC-Directive 98/79/EEC)中有6個涉及符合性評估的附錄。分別為：附錄Ⅲ EC符合性聲明，附錄Ⅳ 全面質(zhì)量保證體系，附錄Ⅴ EC型式檢測，附錄Ⅵ EC確認(rèn)，附錄Ⅶ 生產(chǎn)質(zhì)量保證，附錄Ⅷ 性能評估用器械的聲明和程序 (STATEMENT AND PROCEDURES CONCERNING DEVICES FOR PERFORMANCE EVALUATION)。
    關(guān)于體外診斷器械的評估程序有：
    1、附錄Ⅱ清單A中器械：
    附錄Ⅴ EC型式檢測 ＋附錄Ⅶ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅳ 全面質(zhì)量保證體系 ＋ 設(shè)計審查；
    2、附錄Ⅱ清單B中器械：
    附錄Ⅴ EC型式檢測 ＋附錄Ⅶ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅴ EC型式檢測 ＋附錄Ⅵ EC確認(rèn)；
    附錄Ⅳ 全面質(zhì)量保證體系；
    3、自我測試類器械：
    附錄Ⅲ EC符合性聲明 ＋附錄Ⅲ.6 設(shè)計審查；
    附錄Ⅴ EC型式檢測 ＋附錄Ⅶ 生產(chǎn)質(zhì)量保證；
    附錄Ⅴ EC型式檢測 ＋附錄Ⅵ EC確認(rèn)；
    附錄Ⅳ 全面質(zhì)量保證體系；
     4、其他器械：
    附錄Ⅲ EC符合性聲明（不包括設(shè)計審查）。

    七、歐盟醫(yī)療器械指令的基本要求及協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)
    醫(yī)療器械的基本要求是指令中的核心部分，在三個醫(yī)療器械指令的附錄Ⅰ中均列出了該指令所適用的醫(yī)療器械的基本要求內(nèi)容，這些基本要求項目涵蓋了產(chǎn)品的各個方面，包括通用要求和針對不同種類醫(yī)療器械的特殊要求。
    例如，在醫(yī)療器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)附錄Ⅰ中共有十四條基本要求，包括六條通用要求和八條特殊要求。六條通用要求的主要內(nèi)容是：
    1.器械必須是安全的。器械帶來的風(fēng)險與受益比必須在可以接受的范圍內(nèi)。
    2.器械在設(shè)計時必須考慮安全因素，應(yīng)采用公認(rèn)的技術(shù)。將器械的風(fēng)險消除或降低到最小，如無法排除風(fēng)險則需設(shè)置保護(hù)措施，并將保護(hù)措施失效后的殘余風(fēng)險通知使用者。
    3.器械必須達(dá)到制造商規(guī)定的性能。
    4. 在器械的使用壽命內(nèi)，器械的安全性和有效性必須得到保證。
    5.器械的安全性和有效性必須在合理的運輸、儲存條件下不受影響。
    6. 器械在使用中帶來副作用必須在可接受的范圍內(nèi)。
    八條特殊要求涉及的方面包括：
    1、化學(xué)、物理學(xué)和生物學(xué)特性；
    2、傳染和微生物污染；
    3、結(jié)構(gòu)和環(huán)境特性；
    4、具有測量功能的器械；
    5、輻射防護(hù)；
    6、對連接或裝配能源的醫(yī)療器械的要求；
    7、制造商提供的信息；
    8、臨床資料。
    制造商需要提供技術(shù)文件以證明申請上市的醫(yī)療器械已符合指令中附錄Ⅰ的基本要求。制造商可通過對產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險分析，必要的型式試驗(安全性能和生物,物理,化學(xué)性能)，必要的壽命或老化試驗，提供同類產(chǎn)品的臨床資料或?qū)Ξa(chǎn)品進(jìn)行臨床研究等手段進(jìn)行證明。
    同時，在醫(yī)療器械指令的第五項條款中規(guī)定，任何器械，只要符合依據(jù)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換的國家標(biāo)準(zhǔn)，成員國應(yīng)推定其符合本指令中規(guī)定的基本要求（即附錄Ⅰ中規(guī)定的基本要求）。因此，證明產(chǎn)品符合協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)要求是表明產(chǎn)品已滿足醫(yī)療器械指令基本要求的簡便途徑。協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)由歐洲標(biāo)準(zhǔn)委員會（CEN）和歐洲電器技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)委員會（CENELEC）制定。下面列舉了一些重要的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)涉及的技術(shù)領(lǐng)域：
    EN ISO 13485                    質(zhì)量體系
    EN 868-X                        包裝
    EN ISO 10993-X                  生物學(xué)評估
    EN 550，552，554，556           滅菌
    EN ISO 14155-X                  臨床調(diào)查
    N ISO 14971                     風(fēng)險管理
    EN 1041 & EN 980                標(biāo)簽&符號
    EN 60601-x                      醫(yī)用電氣安全
    歐洲藥典

    八、對上市后醫(yī)療器械的監(jiān)督和保護(hù)措施
    已發(fā)布的三個醫(yī)療器械指令中都制訂了醫(yī)療器械上市后的監(jiān)督措施和保護(hù)措施。歐盟以法規(guī)的形式建立不良事件的報告、收集、評估、公告制度，力求保證醫(yī)療器械一旦在上市后出現(xiàn)不良事件，最大限度減少危害，降低同類事故的重復(fù)發(fā)生，使病人或使用者的安全健康得以保護(hù)。
    醫(yī)療器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)在第十項條款中規(guī)定：
    1、 成員國負(fù)責(zé)記錄和處理上市后的不良事件。
    2、 醫(yī)務(wù)人員或醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)及時報告不良事件，同時通知制造商或其歐洲代表。
    3、 對事件分析后, 成員國應(yīng)確定是否啟用保護(hù)條款。
    在體外診斷醫(yī)療器械指令 (EC-Directive 98/79/EEC)中提出了警戒系統(tǒng)（Vigilance System）的概念，他是以法規(guī)的形式要求建立的一個由企業(yè)，主管當(dāng)局、公告機構(gòu)、使用人員及其它相關(guān)人員共同參與的系統(tǒng)，通過對不良事件的報告和對所有報告事件進(jìn)行評估并發(fā)布相關(guān)信息的手段來達(dá)到保護(hù)患者及使用者、相關(guān)人員的目的。
    醫(yī)療器械指令中還制訂了相應(yīng)的保護(hù)性條款：
    醫(yī)療器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)在第八項條款中規(guī)定：
    1、當(dāng)成員國發(fā)現(xiàn)已上市或投入適用的醫(yī)療器械存在不符合基本要求、使用協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)或標(biāo)準(zhǔn)本身不完善的情況，并在依照設(shè)計的目的安裝、維護(hù)和適用時危及患者、使用者或相關(guān)人員的安全及健康時，應(yīng)將歐盟委員會報告原因及處理措施。
    2、歐盟委員會應(yīng)盡快聽取被處理方意見, 然后做出決定：
如認(rèn)為處理適當(dāng)，則立即通知各成員國。
如處理不當(dāng)，則立即通知處理決定國和受處理者。
如認(rèn)為是屬于標(biāo)準(zhǔn)問題，則提交標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)法規(guī)委員會處理。
    3、對于不符合規(guī)定的帶有CE標(biāo)志的醫(yī)療器械，各成員國應(yīng)采取措施制止，并通報歐盟委員會和其他各成員國。

    九、公告機構(gòu)簡介
    歐盟醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管模式的特點之一是監(jiān)管部門將產(chǎn)品上市的審批權(quán)交由第三方機構(gòu)執(zhí)行。歐盟各成員國負(fù)責(zé)指定第三方機構(gòu)，即公告機構(gòu)，并告知歐盟委員會。歐盟委員會為公告機構(gòu)指定識別碼（identification number），并在“歐盟公報”（Official Journal of the European Communities）上公布公告機構(gòu)的名單。各成員國對其指定的公告機構(gòu)負(fù)責(zé)，如發(fā)現(xiàn)某公告機構(gòu)不符合歐盟規(guī)定的基本要求或不履行職責(zé)，將以同樣方式公布取消其資質(zhì)。
    歐盟各成員國根據(jù)涉及的指令要求和ISO 17021標(biāo)準(zhǔn)——《合格評定－對提供管理體系審核和認(rèn)證的機構(gòu)的要求》（Conformity assessment – Requirements for bodies providing audit and certification of management systems）的要求對公告機構(gòu)進(jìn)行審查。例如，某機構(gòu)希望成為93/42/EEC醫(yī)療器械指令覆蓋的全部或部分產(chǎn)品的公告機構(gòu)，則該機構(gòu)需滿足93/42/EEC附錄Ⅺ中關(guān)于公告機構(gòu)的相關(guān)規(guī)定和ISO 17021標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。經(jīng)其所在成員國的相關(guān)認(rèn)證機構(gòu)認(rèn)可后，該機構(gòu)可獲得歐盟委員會頒發(fā)的識別碼和相關(guān)認(rèn)證證書，對93/42/EEC適用的醫(yī)療器械全部或部分產(chǎn)品進(jìn)行審核、發(fā)證、監(jiān)管。該機構(gòu)可執(zhí)行符合性評估程序的產(chǎn)品種類和對應(yīng)的符合性評估程序類別依據(jù)認(rèn)可機構(gòu)的審查結(jié)果而定，并對外公布。該機構(gòu)成為公告機構(gòu)后，受其所在成員國的認(rèn)可機構(gòu)監(jiān)督管理。
    影響一個機構(gòu)能否成為公告機構(gòu)的因素包括執(zhí)行符合性評估程序的能力，該機構(gòu)的獨立性、公正性和該機構(gòu)保證審核時獲取信息的機密性的能力。公告機構(gòu)的主要任務(wù)是依據(jù)相關(guān)的指令執(zhí)行符合性評估程序，可以為全球的制造商提供有償服務(wù)，也可以在其他成員國和第三國開展自己的業(yè)務(wù)。制造商們可自由選擇公告機構(gòu)對其產(chǎn)品進(jìn)行符合性評估。目前，歐盟中已獲得依據(jù)醫(yī)療器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)進(jìn)行符合性評估資格的公告機構(gòu)有78家，涉及有源植入醫(yī)療器械指令 (EC-Directive 90/385/EEC)的公告機構(gòu)為21家，可以對98/79/EEC指令覆蓋的體外診斷試劑產(chǎn)品頒發(fā)EC證書的公告機構(gòu)有22家。
    歐盟并未制定公告機構(gòu)服務(wù)項目的具體收費標(biāo)準(zhǔn)，各公告機構(gòu)的收費標(biāo)準(zhǔn)并不相同。以德國TUV萊茵公司（公告機構(gòu)之一）為例，其收費項目包括文檔審核費用、制證費用和現(xiàn)場審查費用。其中文檔審核費用和現(xiàn)場審查費用按N×人×天數(shù)計算，N為1個審核員一天的審查費用。根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險級別的高低和技術(shù)文件、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度，審查人員的數(shù)量和審查時間適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整。

    十、臨床研究
    制造商在對醫(yī)療器械進(jìn)行申報時，應(yīng)提供臨床評價（clinical  evaluation）資料以證明申報的醫(yī)療器械符合歐盟醫(yī)療器械相關(guān)指令中規(guī)定的基本要求。臨床評價資料包括對已發(fā)表的涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品安全、性能指標(biāo)、設(shè)計特點、預(yù)期用途等文獻(xiàn)資料的臨床評價和對申報醫(yī)療器械已進(jìn)行的所有臨床研究結(jié)果的評價。
    除非可以通過現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)對產(chǎn)品安全有效性進(jìn)行判定外，植入類醫(yī)療器械和Ⅲ類醫(yī)療器械應(yīng)進(jìn)行臨床研究。制造商在對醫(yī)療器械開展臨床研究前，應(yīng)將方案上報給臨床研究中所涉及的成員國的主管機構(gòu)。對于植入醫(yī)療器械、Ⅲ類醫(yī)療器械和長期侵入人體的Ⅱa、Ⅱb類醫(yī)療器械，其制造商如未在上報方案后的60天內(nèi)接到主管機構(gòu)在考慮公眾健康和國家政策情況下而做出的反對決定，即可開展其臨床研究。同時，如在制造商上報臨床研究方案后的60天內(nèi)，倫理委員會認(rèn)可了制造商提交的臨床研究方案，相關(guān)主管機構(gòu)也可授權(quán)制造商在方案獲得倫理委員會認(rèn)可后即刻開展臨床研究。對于其他管理類別的醫(yī)療器械，當(dāng)臨床研究方案通過倫理委員會認(rèn)可后，主管機構(gòu)即可通知制造商開始臨床研究。當(dāng)某成員國拒絕或終止了一項臨床研究，應(yīng)將結(jié)論及判定依據(jù)通知其他成員國和歐盟委員會。
    臨床研究完成后，制造商則應(yīng)將研究結(jié)果上報相關(guān)成員國的主管機構(gòu)。如臨床研究因安全問題提前終止，制造商則應(yīng)該通知所有成員國及歐盟委員會。

十一、歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管模式的特點
    1、按風(fēng)險高低劃分產(chǎn)品的管理類別
    醫(yī)療器械種類繁多，從簡單的非無菌醫(yī)用手套、手術(shù)刀片到原理復(fù)雜的磁共振設(shè)備、心室輔助裝置等。管理部門的監(jiān)管資源有限，無法使用同一模式對全部醫(yī)療器械進(jìn)行統(tǒng)一監(jiān)管。因此，按照風(fēng)險的高低將醫(yī)療器械劃分為不同管理類別，加強對高風(fēng)險醫(yī)療器械的監(jiān)管是在有限資源條件下最大限度保護(hù)人類健康的一種科學(xué)管理模式。不僅在歐盟，美國、中國、日本、加拿大等國的醫(yī)療器械管理部門也同樣采用醫(yī)療器械分類管理的模式。
    但是，歐盟對醫(yī)療器械的分類不同于其他國家。歐盟將體外診斷醫(yī)療器械單獨劃分為四個管理類別，并將一般醫(yī)療器械劃分為四個類別（其他國家一般為三類）。針對不同管理類別的醫(yī)療器械制定適當(dāng)?shù)墓芾砟Ｊ?。更多的適當(dāng)?shù)墓芾泶胧┛商岣弑O(jiān)管的科學(xué)性，提高監(jiān)管效率。
    2、管理靈活，法規(guī)適用性強
    歐盟的指令是一個協(xié)調(diào)性的法規(guī)，旨在將各成員國協(xié)調(diào)到一個監(jiān)管模式下。因此，歐盟的醫(yī)療器械管理法規(guī)具有較大的靈活性，以適應(yīng)不同的國家和地區(qū)。制造商可以通過多種手段證明產(chǎn)品符合指令的基本要求，比如通過風(fēng)險分析、試驗室試驗和同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的收集證明產(chǎn)品的安全性和有效性。
    3、上市前評估程序多樣
    歐盟醫(yī)療器械指令中設(shè)立了多種上市評估程序。對于低風(fēng)險產(chǎn)品，由企業(yè)自行管理，不需公告機構(gòu)介入。對于中等風(fēng)險的醫(yī)療器械，由公告機構(gòu)介入到制造商的體系和生產(chǎn)中。對于高風(fēng)險的醫(yī)療器械，公告機構(gòu)需對生產(chǎn)者設(shè)計文檔進(jìn)行審查。對于同一類別的醫(yī)療器械，既可以通過建立完善的質(zhì)量管理體系確保一系列產(chǎn)品安全有效，也可以通過對某類產(chǎn)品進(jìn)行型式檢測確保其性能符合指令要求。制造商可根據(jù)實際情況選擇適當(dāng)?shù)姆闲栽u估程序。
    4、分權(quán)管理
    歐盟的醫(yī)療器械管理部門將產(chǎn)品的具體審批權(quán)交給由各成員國指定的第三方機構(gòu)（公告機構(gòu)）進(jìn)行。國家權(quán)力機關(guān)負(fù)責(zé)監(jiān)督和管理。此種管理模式下，節(jié)約了行政資本，提高了政府工作效率。但此種管理模式也會帶來一些不足：不同成員國的科學(xué)技術(shù)發(fā)展水平不一致，難以保證各公告機構(gòu)的審查人員的經(jīng)驗、認(rèn)知水平和審查尺度完全統(tǒng)一；另外，公告機構(gòu)間的競爭關(guān)系一定程度上會影響到各公告機構(gòu)審查要求的一致性。