產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證

對(duì)于一次性使用避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重點(diǎn)建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關(guān)的成份與結(jié)構(gòu)是否給人體帶來新的風(fēng)險(xiǎn)上。產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證應(yīng)包括、但不限于以下驗(yàn)證：

1）色母粒中各成份應(yīng)和管壁的原材料有很好的相容性。申請(qǐng)者需提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究報(bào)告來闡明加入著色劑后對(duì)高分子材料性能的影響，包括物理機(jī)械性能、透明度等。申請(qǐng)者需提交相同材質(zhì)的避光與非避光產(chǎn)品物理性能評(píng)估報(bào)告。通過驗(yàn)證確定著色劑最佳用量。

2）產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行溶出物試驗(yàn)，明確產(chǎn)品的溶出物物質(zhì)名稱及溶出量，必要時(shí)需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于材料中溶出物的分析應(yīng)明確前處理?xiàng)l件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗(yàn)證著色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實(shí)驗(yàn)的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結(jié)構(gòu)中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗(yàn)證。

3）應(yīng)驗(yàn)證所宣稱的避光作用，至少應(yīng)包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時(shí)需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應(yīng)涵蓋預(yù)期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細(xì)試驗(yàn)方法可參考6.2節(jié)內(nèi)容。

4）企業(yè)在提交驗(yàn)證報(bào)告中涉及試驗(yàn)部分的同時(shí)，應(yīng)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

6、產(chǎn)品的藥物相容性評(píng)價(jià)

  避光輸液器與藥物的相容性試驗(yàn)應(yīng)考察輸液器與藥物之間是否會(huì)引起相互的或單方面的遷移和吸附、質(zhì)量的變化以及避光效果。本試驗(yàn)應(yīng)在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進(jìn)行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗(yàn)應(yīng)包括一般相容性試驗(yàn)和避光性能試驗(yàn)。

6.1一般性相容性試驗(yàn)（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗(yàn)是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實(shí)驗(yàn)研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。

6.1.2一般相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下方面：

a) 生產(chǎn)所用材料；

b) 添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；

c) 降解產(chǎn)物；

d) 其他成分以及它們?cè)谳斠浩魃系南嗷プ饔茫?/p>

e) 輸液器的性能和特點(diǎn)；

f) 藥物與輸液器的相互作用；

g) 試驗(yàn)用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。

6.1.3一般相容性試驗(yàn)的要求：

a）藥物試驗(yàn)  

本實(shí)驗(yàn)考察藥物通過避光輸液器前后質(zhì)量的變化情況和輸液器對(duì)藥物的吸附作用。

（1） 建議選擇預(yù)期擬輸注的藥物分別進(jìn)行研究。試驗(yàn)用藥物溶液的濃度應(yīng)采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時(shí)間。綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質(zhì)量變化，按照試驗(yàn)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標(biāo)，其指標(biāo)應(yīng)該不發(fā)生變化。若個(gè)別項(xiàng)目無法檢測(cè)，應(yīng)對(duì)其主要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

(2) 藥物吸附試驗(yàn)應(yīng)考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時(shí)間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進(jìn)行對(duì)比。

b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移  除使用a）中藥物進(jìn)行試驗(yàn)外，還應(yīng)選用酸、堿以及低極性溶液進(jìn)行試驗(yàn)，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等，通過考察在不同溫度條件下，經(jīng)過一定的時(shí)間周期接觸（如37℃±1℃回流提取2小時(shí)或60℃±2℃ 提取24小時(shí)）后，通過光譜法、色譜法等可行的測(cè)定方法測(cè)定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；測(cè)定方法需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。同時(shí)考察模擬臨床使用的藥物溶液中的添加劑的溶出和遷移情況。

c)溫度  

藥物試驗(yàn)應(yīng)考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化，通?？紤]在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下試驗(yàn)，對(duì)試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證；遷移試驗(yàn)的溫度應(yīng)在37℃±1℃和60℃±2℃條件下采用前面經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證過的方法分別考察輸液器添加劑的遷移情況； 

d)樣本  

應(yīng)選用不少于三批的輸液器進(jìn)行試驗(yàn)。

6.1.4一般相容性試驗(yàn)應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵(lì)研究者開展新的研究。

6.2  避光性能試驗(yàn)

6.2.1避光性能試驗(yàn)是研究避光輸液器對(duì)有避光輸注要求藥物的保護(hù)作用和影響。

6.2.2避光性能試驗(yàn)應(yīng)考慮以下方面：

a)著色劑的遮光機(jī)理

b)光敏藥物的光降解特性；

c)藥物在避光輸液器內(nèi)停留時(shí)間；

d)避光輸液器的容積；

e)避光物質(zhì)的組成和化學(xué)成分；

f)避光物質(zhì)在最終產(chǎn)品中的比例；

g)避光輸液器性能的改變: 參照產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況；

6.2.3避光試驗(yàn)的要求：

a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的方法）測(cè)定避光輸液器對(duì)光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍，避光輸液器應(yīng)能在盡可能寬的波長(zhǎng)范圍內(nèi)對(duì)光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內(nèi)。

b)避光物質(zhì)的溶出和脫落:避光/遮光物質(zhì)溶出試驗(yàn)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行，通過采用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法（如比色或重量法等，應(yīng)該進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證）測(cè)定溶出物含量；避光/遮光物質(zhì)的脫落試驗(yàn)可以選用酸、堿以及低極性溶液（如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等），通過考察在不同溫度條件下，經(jīng)過一定的時(shí)間周期接觸（通常為24小時(shí)），采用適當(dāng)?shù)臏y(cè)定方法（測(cè)定方法需要經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證）考察不同溶劑中避光物質(zhì)的析出或脫落情況；

c)光源的選擇:照度或輻照量應(yīng)能量化，光源的波長(zhǎng)范圍應(yīng)與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源；

d)試驗(yàn)時(shí)間周期:應(yīng)有足夠的試驗(yàn)時(shí)間，分別考察試驗(yàn)周期內(nèi)和單位時(shí)間輸液器對(duì)藥物的保護(hù)作用、藥物在光的作用下的分解曲線；

e)試驗(yàn)方法:按試驗(yàn)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢測(cè)方法分別檢測(cè)藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標(biāo)的變化，可以采用動(dòng)態(tài)試驗(yàn)或靜態(tài)試驗(yàn)，動(dòng)態(tài)試驗(yàn)流速一般為15-20滴/分鐘，特別指出在靜態(tài)試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)試驗(yàn)中，避光輸液器對(duì)藥物的保護(hù)作用的試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)存在差異；

f)溫度的選擇:考察避光輸液器對(duì)藥物的保護(hù)作用，通?？紤]在室溫下（25℃±2℃）試驗(yàn)；

g)樣本:應(yīng)選用不少于三批的避光輸液器進(jìn)行試驗(yàn)。

6.2.4  避光性能試驗(yàn)應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵(lì)研究者開展新的研究。

6.3、試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估

6.3.1生產(chǎn)商應(yīng)能詳細(xì)提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行老化試驗(yàn)后對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行再次評(píng)估

6.3.3避光輸液器對(duì)于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。

6.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對(duì)擬輸注的藥物起到保護(hù)作用。

6.3.6避光物質(zhì)的溶出和脫落是否會(huì)造成臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。