惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足需要。在抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估中，醫(yī)護(hù)人員和患者可能愿意承受相對(duì)較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所以抗腫瘤藥物的臨床研究除遵循一般藥物臨床研究原則外，還應(yīng)考慮其特殊性。由于腫瘤生物學(xué)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點(diǎn);腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長患者的生存期、提高生存質(zhì)量轉(zhuǎn)變，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經(jīng)變得不適宜，需要更多地探索能加快和促進(jìn)開發(fā)進(jìn)程的臨床研究策略。

　　本指導(dǎo)原則將對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進(jìn)行闡述，重點(diǎn)闡述在不同臨床研究階段中需要重點(diǎn)考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供方法學(xué)指導(dǎo)。申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床研究時(shí)，還應(yīng)當(dāng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱SFDA)既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求進(jìn)行，對(duì)于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅述。

　　本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容，不適用于中藥制劑。藥物類別上主要針對(duì)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物臨床研究，由于非細(xì)胞毒類藥物(如信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，激素類等)是目前新藥開發(fā)的主要方向，本指導(dǎo)原則也將盡可能對(duì)此類別藥物臨床研究的不同之處進(jìn)行闡述。

　　本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表SFDA當(dāng)前對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況，申請(qǐng)人在研究中應(yīng)始終堅(jiān)持具體問題具體分析的原則。尤其應(yīng)注意的是，抗腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對(duì)將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產(chǎn)生影響，因此申請(qǐng)人可以積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時(shí)尋求SFDA藥品注冊(cè)部門的建議。

　　二、臨床研究的總體考慮

　　抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要目的是對(duì)藥物的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行初步研究，為后期研究給藥方案的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)支持;Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要是探索性的研究，如給藥劑量探索、給藥方案探索、瘤腫有效性探索等，同時(shí)也觀察安全性;Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。

　　需要指出，這種臨床研究的分期并不是固定的開發(fā)順序。在本指導(dǎo)原則中，盡管對(duì)Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗(yàn)和Ⅲ期確證性試驗(yàn)區(qū)別對(duì)待，但統(tǒng)計(jì)假設(shè)的建立和檢驗(yàn)也可以成為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的一部分，同樣，部分探索性研究也可能成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的一部分。

　　由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)周期較長，因此可以采用探索的開發(fā)模式，按照預(yù)定的中期分析計(jì)劃，依據(jù)不斷積累的信息，對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整。

　　應(yīng)明確每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，各期臨床試驗(yàn)間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計(jì)好下一期的臨床試驗(yàn)。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

　　由于腫瘤疾病特點(diǎn)和抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在考慮臨床研究總體開發(fā)計(jì)劃時(shí)還需要考慮以下幾個(gè)問題：

　　1.不同受試人群的探索

　　由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進(jìn)入人體的I期研究一般應(yīng)選擇腫瘤患者進(jìn)行。

　　在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候，患者才能參加試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進(jìn)行，在獲得對(duì)三線或二線治療的肯定療效后，再逐步向一線治療推進(jìn)。對(duì)某些藥物，根據(jù)其作用機(jī)制，預(yù)期與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合可能獲得協(xié)同效果，可能進(jìn)行與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)，此時(shí)可選擇初治患者進(jìn)行。

　　在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療有利于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，新輔助化療和同期放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為抗腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在已肯定藥物在晚期腫瘤患者中的療效后，可在適宜的階段開展臨床試驗(yàn)，探索新藥與其他治療方法結(jié)合的方式，為擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍提供依據(jù)。

　　2.不同給藥方案的探索

　　通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關(guān)，不同的給藥方案(如給藥間隔和給藥劑量等)可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性(Dose Limited Toxicity, DLT)和最大耐受劑量(Maximal Tolerated Dose ，MTD)。對(duì)于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下應(yīng)盡量提高給藥的劑量達(dá)到最佳療效，因此臨床研究早期宜盡可能對(duì)不同的給藥方案進(jìn)行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對(duì)新型的分子靶向治療藥物而言，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物的方法。

　　由于腫瘤單藥治療容易產(chǎn)生耐藥性，因此抗腫瘤藥物多采用聯(lián)合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯(lián)合或者產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制不完全重疊的化合物聯(lián)合應(yīng)用，可以達(dá)到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)藥物的開發(fā)也提供了聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)，比如細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在早期臨床研究，甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時(shí)，應(yīng)考慮是否可以進(jìn)行此方面的研究。

　　3.不同瘤種的探索

　　通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對(duì)一個(gè)瘤種有效，也不可能對(duì)所有瘤種都具有同樣療效。因此，在臨床前藥效研究中，應(yīng)參考同類化合物或作用機(jī)制相似藥物的適應(yīng)癥，盡可能多地進(jìn)行藥物的抗瘤譜的篩選。在早期探索性臨床試驗(yàn)中，也應(yīng)參考臨床前研究結(jié)果選擇多個(gè)瘤種進(jìn)行臨床研究，以獲得該藥物對(duì)不同瘤種敏感性的初步結(jié)果。Ⅲ期研究再針對(duì)某個(gè)或幾個(gè)相對(duì)敏感、最具開發(fā)價(jià)值的瘤種進(jìn)行大樣本確證性試驗(yàn)，獲得肯定療效后，再選擇其他潛在的有效瘤種進(jìn)行研究。

　　基于抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在其應(yīng)用過程中可能會(huì)不斷對(duì)其適用人群和給藥方案進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)一種新抗腫瘤藥物適用人群和給藥方案的探索和優(yōu)化可能是無窮盡的，申請(qǐng)人不可能也不必要在獲得所有數(shù)據(jù)后再進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)?？尚械霓k法是在充分考慮藥物的目標(biāo)人群，目標(biāo)適應(yīng)癥的發(fā)病情況和治療現(xiàn)狀，新治療手段在該病治療中的地位，同類藥物的開發(fā)情況等因素后，擬訂周密合理的臨床開發(fā)計(jì)劃來安排臨床試驗(yàn)的進(jìn)度，選擇可行的最有潛在開發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥和給藥方案進(jìn)行大樣本的確證研究先獲得上市許可，再考慮上市后進(jìn)行擴(kuò)大適用人群，優(yōu)化給藥方案的研究。

　　關(guān)于已上市藥品增加新適應(yīng)癥的具體臨床研究要求可參見《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥的技術(shù)指導(dǎo)原則》.

　　三、臨床研究一般過程

　　(一)Ⅰ期臨床試驗(yàn)

　　新開發(fā)的藥物自首次進(jìn)入人體試驗(yàn)，即開始了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是為了對(duì)新藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性進(jìn)行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性(DLT)，最大耐受劑量(MTD)，并推薦下一步研究的給藥方案。

　　進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)前，新藥應(yīng)完成藥效學(xué)、急性毒性、重復(fù)給藥毒性以及其他必要的毒理學(xué)研究，初步預(yù)測(cè)進(jìn)入人體試驗(yàn)具有相對(duì)的安全性。

　　1.研究目的

　　主要目的是探索不同給藥方案下的MTD、DLT、合理的給藥方案，確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案。 同時(shí)了解新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，獲取初步藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行可能的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)分析。

　　2.受試人群的選擇

　　I期臨床試驗(yàn)的受試人群原則上應(yīng)至少符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)：

　　1) 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者。

　　2) 經(jīng)常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且納入新藥試驗(yàn)后可能受益者。若需要對(duì)特定目標(biāo)人群進(jìn)行觀察，則可有選擇性地入組具有相應(yīng)目標(biāo)腫瘤的人群進(jìn)行研究。

　　3) 無嚴(yán)重的造血功能異常(不適用于血液病患者)，心、肺、肝、腎功能基本正常。

　　4) 體力狀況評(píng)分(Performance Status，PS)ECOG 0至1級(jí)或卡氏評(píng)分>70分(見附件)。

　　5) 應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)。入組治療時(shí)間應(yīng)與以往治療有足夠的時(shí)間間隔，通常至少在4周以上，避免以往治療的干擾。

　　6) 至少有3個(gè)月的預(yù)期壽命，可以對(duì)安全有效性資料進(jìn)行隨訪。

　　7) 年齡一般18-65歲，不宜在兒童患者中進(jìn)行首次人體研究(兒童高發(fā)的腫瘤疾病除外)。

　　8) 生育年齡的受試者應(yīng)采取有效避孕措施。

　　9) 簽署知情同意書。

　　因?yàn)榭鼓[瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應(yīng)，為避免健康受試者遭受不必要的損害，同時(shí)為了真實(shí)反映藥物在患者中的安全有效性，一般應(yīng)當(dāng)選擇腫瘤患者進(jìn)行首次人體研究。但對(duì)于一些非細(xì)胞毒類藥物如激素類、酪氨酸激酶抑制劑等，如其毒性較輕，在充分考慮受試者安全的前提下，可考慮選擇健康志愿者進(jìn)行部分研究，如單次劑量爬坡試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究，選擇健康志愿者可以獲得相對(duì)準(zhǔn)確的藥物體內(nèi)代謝特征。

　　出于倫理上的考慮，I期臨床試驗(yàn)不應(yīng)該入選能夠在常規(guī)藥物治療中獲益和癥狀改善的腫瘤患者，而應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期腫瘤患者。由于該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進(jìn)入試驗(yàn)前往往接受了多種其他治療，可能影響對(duì)藥物相關(guān)反應(yīng)的觀察，因此制定患者入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。

　　在I期臨床試驗(yàn)中通常選擇不同瘤種進(jìn)行試驗(yàn)，瘤種類型可參考臨床前藥效研究結(jié)果。由于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能完全預(yù)測(cè)人體試驗(yàn)結(jié)果，也可選擇未知敏感性的瘤種進(jìn)行試驗(yàn)。

　　對(duì)于分子靶向藥物，根據(jù)靶標(biāo)篩選受試者對(duì)療效的評(píng)價(jià)以及個(gè)體化治療也是有幫助的。

　　3.給藥方案

　　給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素之一，I期臨床試驗(yàn)中應(yīng)探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。

　　起始劑量

　　多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很小，較高的起始劑量可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如選擇過低的起始劑量，有可能使得試驗(yàn)周期延長，不利于開發(fā)進(jìn)程，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。

　　對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在不同種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性，一般應(yīng)選擇最具相關(guān)性的動(dòng)物的MTD估算所得劑量，在未知?jiǎng)游锵嚓P(guān)性的情況，宜選擇最敏感動(dòng)物MTD進(jìn)行計(jì)算。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL(No Observed Adverse Effect Level，未觀察到不良反應(yīng)的劑量)的1/5，或者更高。選擇健康受試者時(shí)應(yīng)參考《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大安全起始劑量的估算指導(dǎo)原則》計(jì)算起始劑量。

　　多次給藥起始劑量主要依據(jù)單次給藥試驗(yàn)結(jié)果確定，同時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床前重復(fù)給藥毒理研究結(jié)果。

　　若為國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。

　　若參考國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量，可借鑒已有的臨床研究結(jié)果并考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。

　　在進(jìn)行聯(lián)合用藥探索性研究時(shí)，聯(lián)合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用可能導(dǎo)致毒性加倍甚至增加更多。如果一種新的聯(lián)合療法的抗腫瘤活性的程度依賴于理論推測(cè)時(shí)，根據(jù)單個(gè)成分的毒性，通常有可能預(yù)測(cè)出聯(lián)合療法的毒性。如果能夠排除相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，并且劑量-反應(yīng)/毒性特性未知時(shí)，可以按照每種化合物單藥治療推薦劑量的1/2開始劑量探索研究。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量(50%或者更低)來開始研究。另外，給藥的順序也可能非常重要，聯(lián)用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會(huì)影響藥物的療效和安全性，這些也必須在設(shè)計(jì)時(shí)給予充分考慮。

　　目前尚無可行的方法來篩選聯(lián)合用藥中每種成分之間的劑量比例以優(yōu)化效益-風(fēng)險(xiǎn)比。因此，在劑量設(shè)計(jì)方面優(yōu)先考慮在單藥治療時(shí)活性最高的化合物，也是可以接受的。

　　劑量遞增

　　劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量-效應(yīng)/毒性曲線關(guān)系和個(gè)體差異確定。通常采用改良的Fibonacci 方法設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。為盡量減少患者暴露于過低的無效劑量或高的毒性劑量,建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。可以采用其他劑量遞增方案設(shè)計(jì)方法,但研究方案中應(yīng)闡明選擇劑量遞增方案的方法學(xué)和合理性，還應(yīng)詳細(xì)說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。

　　為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例出現(xiàn)DLT，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。

　　每個(gè)劑量組不應(yīng)同時(shí)入組2名或2名以上受試者，每例受試者應(yīng)在確定前一例受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且進(jìn)行了足夠長的觀察時(shí)間之后方可入組。

　　原則上，不能在同一患者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。若觀察到很小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性,可在同一患者遞增一個(gè)劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量的機(jī)會(huì)，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無蓄積性。

　　試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長的時(shí)間，通常劑量遞增試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)接盟幒?-5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復(fù)之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個(gè)周期，以利于療效的觀察和評(píng)價(jià)。

　　對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能在較高劑量下也不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物作用的活性靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性特點(diǎn)。如果劑量遞增到可觀察到療效的劑量后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性明顯增加，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。

　　給藥間隔

　　多次給藥耐受性試驗(yàn)的給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體單次給藥的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整。

　　參考同類別藥物獲得的經(jīng)驗(yàn)有助于選擇給藥間隔。在沒有可參考臨床資料時(shí)，細(xì)胞毒類藥物可按照該類藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過觀察單次給藥的毒性恢復(fù)時(shí)間來確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每2-4周為一重復(fù)周期是較為常用的給藥間隔。一些非細(xì)胞毒類藥物(如酪氨酸激酶抑制劑)還應(yīng)考慮其達(dá)到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采用連續(xù)給藥的方式。

　　4.毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)

　　不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照當(dāng)時(shí)國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) (Common Toxicity Criteria ，CTC)]進(jìn)行。尤其注意根據(jù)臨床前研究結(jié)果以及在同類藥物中觀察到的不良反應(yīng)來增加特別項(xiàng)目檢查。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)CTC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良事件反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關(guān)系。

　　不良事件的評(píng)價(jià)不僅包括試驗(yàn)用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評(píng)價(jià)，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。這些影響因素還要在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步說明。

　　如果試驗(yàn)過程中發(fā)生死亡病例，應(yīng)提供詳細(xì)的個(gè)案報(bào)告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢并提供報(bào)告。

　　5.藥代動(dòng)力學(xué)研究

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)與其給藥劑量、安全性和臨床療效之間的關(guān)系(暴露-效應(yīng)關(guān)系)，鼓勵(lì)建立群體PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應(yīng)，設(shè)計(jì)最佳給藥劑量和給藥方案。

　　影像學(xué)技術(shù)有助于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時(shí)也可考慮采用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行人體藥物分布研究。

　　因?yàn)樗幬锟赡苡糜诓煌膊顟B(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其他的特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。同時(shí)要考慮進(jìn)行影響藥物吸收、代謝、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種、性別的藥代動(dòng)力學(xué)研究。以上研究可根據(jù)臨床研究的需要選擇在臨床研究不同階段進(jìn)行。

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可與耐受性試驗(yàn)合并進(jìn)行。但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究需征得受試者知情同意。

　　6.療效觀察和評(píng)價(jià)

　　由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，因此可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應(yīng)情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評(píng)價(jià)應(yīng)遵照當(dāng)時(shí)國際上通用的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))。在征得受試者同意的情況下，提倡獲取其體液、血液/血清、組織進(jìn)行相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)和合理預(yù)測(cè)其可能的療效，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測(cè)定特定標(biāo)記物來初步預(yù)測(cè)其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個(gè)療程，有助于評(píng)價(jià)初步療效。

　　由于I期試驗(yàn)納入受試者數(shù)量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)要特別謹(jǐn)慎。

　　7.試驗(yàn)結(jié)束或中止

　　對(duì)于細(xì)胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗(yàn)。

　　若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止試驗(yàn)：1)有證據(jù)表明疾病進(jìn)展;2)出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng);3)患者要求退出;4)研究者判斷不適宜繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：1)多個(gè)受試者出現(xiàn)提前中止事件;2)不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性顯示弊大于利;3)受試者招募不理想;4)數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量太差，不準(zhǔn)確和不完善;5)出現(xiàn)與藥物相關(guān)的死亡。

　　8.Ⅰ期臨床試驗(yàn)的總結(jié)

　　試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究過程和結(jié)果，同時(shí)結(jié)合臨床前研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，評(píng)價(jià)研究目的是否達(dá)到或可能存在問題。通常應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)：1)最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性(DLT); 2)毒性反應(yīng)的類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、預(yù)防和控制措施、與劑量和療程的關(guān)系等;3)初步療效結(jié)果，如腫瘤客觀緩解率(ORR，Objective Response Rate)，包括療效評(píng)價(jià)的腫瘤標(biāo)志物;4)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與藥效/毒性間的關(guān)系(PK/PD);5)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法。若單項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果難以支持后續(xù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，可進(jìn)行的其他項(xiàng)目的I期臨床試驗(yàn)，或非臨床研究。

　　(二)Ⅱ期臨床試驗(yàn)

　?、蚱谂R床試驗(yàn)是在I期臨床試驗(yàn)明確了藥物的毒性靶器官并且認(rèn)為藥物的毒性基本在可以接受范圍內(nèi)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的探索性試驗(yàn)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)可以有不同的目的，如在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進(jìn)一步探索藥物的抗腫瘤活性;給藥劑量與給藥方案的探索等。

　?、蚱谂R床試驗(yàn)可獲得以下幾方面的信息：判斷藥物是否具有抗腫瘤活性;判斷對(duì)藥物敏感瘤種以決定進(jìn)一步開發(fā);判斷對(duì)藥物不敏感瘤種從而停止對(duì)這些瘤種的開發(fā);判斷給藥劑量與方案的可行性等。一個(gè)有效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)可淘汰無效藥物,選擇敏感瘤種，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的決策提供充分依據(jù)。

　　1.研究目的

　　主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，同時(shí)應(yīng)更為詳細(xì)地進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的觀察,除了常見不良反應(yīng)之外，還應(yīng)注意觀察藥物少見的毒性，藥物的蓄積性和重復(fù)給藥毒性，并提出預(yù)防和處理毒性的方法。

　　進(jìn)一步探索和優(yōu)化I期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯(lián)合放化療等。同時(shí)需要進(jìn)一步闡明給藥方案與安全有效性的關(guān)系。

　　2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　由于Ⅱ期臨床試驗(yàn)是探索性研究，而非確證性研究。因此可以采用多階段設(shè)計(jì)、自適應(yīng)設(shè)計(jì)(Adaptive Design)等較為靈活的設(shè)計(jì)方法。

　　由于惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認(rèn)為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用，因此在探索單藥治療效果時(shí)，可采用單臂設(shè)計(jì)(Single-arm Design)或劑量對(duì)照。但在有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，應(yīng)盡量采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法作為對(duì)照，目的是盡量在臨床試驗(yàn)的早期階段就能檢驗(yàn)出藥物相對(duì)已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢(shì)，提高判斷是否進(jìn)入下一階段研究的把握度。

　　采用聯(lián)合治療可能無法將單藥的單獨(dú)療效和毒性從整體中分離出來，因此，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中盡可能采用單藥治療，從而可以最有效地反映藥物的療效和安全性。

　　如果單藥難以實(shí)施，或單藥治療不符合倫理要求，必須進(jìn)行聯(lián)合治療，在啟動(dòng)Ⅲ期聯(lián)合治療的確證性研究之前，應(yīng)先進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期研究，探索試驗(yàn)藥物與其他藥物聯(lián)合治療效果與安全性，判斷試驗(yàn)藥物在聯(lián)合方案中的作用。

　?、蚱谂R床試驗(yàn)的另一個(gè)目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應(yīng)高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此應(yīng)預(yù)先設(shè)定合理的中止標(biāo)準(zhǔn)，及早作出判斷停止繼續(xù)入選患者。

　　3.受試人群的選擇

　　Ⅱ期臨床試驗(yàn)的受試者的入選條件與Ⅰ期基本相同，或根據(jù)Ⅰ期研究結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，但每個(gè)受試者應(yīng)至少有一個(gè)按RECIST 標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量的腫瘤病灶,以定量分析藥物的抗腫瘤療效。

　　在某些特殊罕見情況下，如腦干膠質(zhì)瘤等，由于進(jìn)行組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)給受試者帶來嚴(yán)重后果，可根據(jù)臨床、放射學(xué)和/或?qū)嶒?yàn)室檢查等作出相對(duì)肯定的診斷。

　?、蚱谂R床試驗(yàn)瘤種的選擇有一定針對(duì)性，主要根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的初步有效性結(jié)果和其他同類藥物的抗腫瘤譜確定，同時(shí)還應(yīng)考慮非臨床體外腫瘤細(xì)胞敏感性研究結(jié)果，包括人腫瘤細(xì)胞株敏感性試驗(yàn)和原代腫瘤細(xì)胞敏感性試驗(yàn)。一般而言，Ⅱ期臨床試驗(yàn)盡可能多選擇瘤種分別進(jìn)行考察，而不是僅選擇一兩個(gè)瘤種。這樣可以幫助選擇最具開發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，減少研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　應(yīng)該按照預(yù)先制定好的計(jì)劃入組患者，用盡可能少的受試者達(dá)到研究目的。

　　4.給藥方案

　?、蚱谂R床試驗(yàn)應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時(shí)采用兩個(gè)或多個(gè)劑量組，對(duì)給藥方案進(jìn)行細(xì)化和調(diào)整，包括給藥劑量、給藥間隔、速度、療程、合理的劑量調(diào)整以及聯(lián)合放化療方案等。應(yīng)根據(jù)臨床藥理學(xué)資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，不能同時(shí)給予可能影響藥物療效的其他治療，也盡量避免給予可能與試驗(yàn)藥物存在相互作用的其他藥物。

　?、蚱谠囼?yàn)中給藥方案研究充分與否將影響到Ⅲ期試驗(yàn)給藥方案的選擇，否則Ⅲ期試驗(yàn)的方案可能不是最佳的給藥方案，增加Ⅲ期試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

　　5.療效觀察和評(píng)價(jià)

　　客觀緩解率(Objective Response Rate ，ORR)指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的初步可靠證據(jù)，是Ⅱ期臨床試驗(yàn)通常采用的療效觀察指標(biāo)。應(yīng)遵照當(dāng)時(shí)國際上通用的RECIST標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估客觀緩解率。

　　雖然ORR是反映藥物活性的良好指標(biāo)，但不一定能代表生存方面的獲益。為了在臨床試驗(yàn)的早期階段提供更為全面充分的證據(jù)來證明藥物的作用，減少后續(xù)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)在觀察ORR的同時(shí)觀察其他能反映受試者臨床獲益的指標(biāo)。在《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中詳細(xì)介紹了這些評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　6.安全性觀察和評(píng)價(jià)

　　安全性觀察內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Ⅰ期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀察到的毒性以及少見毒性。此外，還應(yīng)參考同類藥物的特點(diǎn)進(jìn)行必要和特殊的考察。應(yīng)關(guān)注毒性與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的緩解情況。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。

　　7.試驗(yàn)的結(jié)束或中止

　　若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進(jìn)行Ⅲ期確證性試驗(yàn)。研究方案中應(yīng)事先規(guī)定試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)。如果藥物在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)某瘤種沒有達(dá)到期望的效果(如抗腫瘤活性太低以及毒性太高)，則可以認(rèn)為該藥物對(duì)該瘤種無抗腫瘤價(jià)值，終止試驗(yàn);如果較預(yù)期的療效好，也可以提前開始Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

　　若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止或退出試驗(yàn)：1)有證據(jù)表明疾病進(jìn)展;2)出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥;3)患者要求退出;4)研究者判斷不宜繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　8.Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)

　　試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　　所考察的每個(gè)瘤種的客觀緩解率。根據(jù)客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物是否值得進(jìn)一步研究或應(yīng)淘汰。根據(jù)每個(gè)腫瘤的客觀緩解率，選出對(duì)藥物最敏感和/或中等敏感的瘤種，作為推薦Ⅲ期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

　　如同時(shí)觀察了生存期、生活質(zhì)量和臨床癥狀等方面的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，也應(yīng)盡可能一并進(jìn)行總結(jié)。但Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要目的是初步考察藥物的生物活性，因此并非必須獲得生存方面的數(shù)據(jù)才可進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),建議根據(jù)藥物特點(diǎn)綜合考慮。生存方面的觀察可與Ⅲ期臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。

　　優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯(lián)合放化療的方法等，作為推薦Ⅲ期臨床試驗(yàn)的給藥方案。

　　總結(jié)藥物的毒性反應(yīng)類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、是否可逆、與劑量和療程的關(guān)系、臨床后果以及處理方法等，提出根據(jù)毒性反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的原則，作為Ⅲ期臨床試驗(yàn)中需關(guān)注的重點(diǎn)。

　　(三)Ⅲ期臨床試驗(yàn)

　?、笃谂R床試驗(yàn)為確證性研究，通過大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)，確證藥物在特定的目標(biāo)人群中的療效和安全性，評(píng)價(jià)腫瘤受試者的臨床獲益情況。

　　由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)投入巨大，周期長，因此在決策藥物是否進(jìn)入Ⅲ期時(shí)應(yīng)慎重考慮以下因素：

　　1)有特異且明確的靶位，在非臨床試驗(yàn)和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已得到充分支持;2)有明顯的抗腫瘤活性，非臨床試驗(yàn)和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已得到充分支持;3)良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如口服生物利用度良好，半衰期長; 4)目標(biāo)疾病對(duì)新的治療方法有較強(qiáng)的需求;5)不良反應(yīng)可以耐受和處理。

　　1.研究目的

　　確定在明確的目標(biāo)人群中的臨床獲益情況，充分評(píng)價(jià)藥物的毒性反應(yīng)，應(yīng)特別注意早期臨床試驗(yàn)不易發(fā)現(xiàn)的少見不良事件。對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。

　　2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　?、笃谂R床試驗(yàn)必須采用隨機(jī)設(shè)計(jì)。隨機(jī)化最主要的優(yōu)點(diǎn)為可減少研究者在對(duì)受試者分組時(shí)產(chǎn)生的選擇偏倚。由于抗腫瘤藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常選擇生存期作為終點(diǎn)指標(biāo)，而年齡、疾病狀態(tài)和既往治療等對(duì)疾病預(yù)后可能會(huì)產(chǎn)生重要影響，因此，應(yīng)特別注意以上影響因素的組間均衡性。事先對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行分層隨機(jī)將有助于結(jié)果的評(píng)價(jià)。

　　由于多數(shù)抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點(diǎn)，且需要采用不同的給藥方案和給藥途徑(口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注)，因此大多數(shù)抗腫瘤藥物的盲法難以實(shí)施，尤其是細(xì)胞毒藥物。在非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中，由于其毒性較小，可考慮實(shí)施盲法。如選擇開放設(shè)計(jì)，在研究終點(diǎn)的選擇、敏感性分析和其他為了減少開放設(shè)計(jì)導(dǎo)致的偏倚所采取的措施方面都應(yīng)有所考慮和說明。

　　在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中對(duì)照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認(rèn)為是不合倫理的。在已有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，應(yīng)選擇臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案為對(duì)照。此時(shí)可采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)或者非劣效性設(shè)計(jì)。在缺乏有效治療方案的情況下，采用最佳支持治療或安慰劑作為對(duì)照是可接受的。此時(shí)必須采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。

　　平行設(shè)計(jì)是采用較多的方法。因?yàn)樗幬飳?duì)生存期的影響可能會(huì)因?yàn)榻徊嬗盟幎y以判斷，因此大多數(shù)情況下抗腫瘤藥物不宜采用交叉設(shè)計(jì)。同時(shí)對(duì)兩個(gè)或多個(gè)藥物聯(lián)合使用進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)采用析因設(shè)計(jì)。但如果治療方式之間對(duì)療效可能存在負(fù)的交互作用(拮抗作用)或?qū)Σ涣挤磻?yīng)有正的交互作用(重疊毒性)時(shí)，需慎重設(shè)計(jì)。

　　對(duì)于臨床上確實(shí)無法實(shí)施陽性對(duì)照或安慰劑對(duì)照，可選擇劑量對(duì)照或歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照。選擇歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照應(yīng)謹(jǐn)慎，需要嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review)的有關(guān)原則對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行合理分析和評(píng)價(jià)。但需注意，由于診斷技術(shù)、影像技術(shù)、支持護(hù)理以及對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，歷史資料中納入的病例與當(dāng)前試驗(yàn)組的病例可能存在較大的差異，導(dǎo)致結(jié)果存在明顯偏倚。需要特別說明信息選擇偏倚的控制。

　　聯(lián)合用藥研究可采用已知有效藥物聯(lián)合與不聯(lián)合新藥進(jìn)行對(duì)比;也可以在某一有效聯(lián)合化療方案中，以新藥取代一已知的藥物并與原聯(lián)合化療方案進(jìn)行對(duì)比，旨在證實(shí)新藥在聯(lián)合化療方案中的作用。

　　3.受試人群的選擇

　?、笃谂R床試驗(yàn)應(yīng)選擇在Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察到的有一定療效的腫瘤類型，同樣應(yīng)符合入選Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基本條件。篩選出的每個(gè)瘤種都需要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來確證其療效和安全性。每個(gè)瘤種樣本量應(yīng)依據(jù)兩組主要療效指標(biāo)的預(yù)期差異，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算得到。

　　樣本含量的估計(jì)應(yīng)根據(jù)主要療效指標(biāo)來確定。如果主要療效指標(biāo)是時(shí)間-事件變量，則需要根據(jù)相應(yīng)的生存分析(survival analysis)方法估計(jì)樣本含量。

　　4.給藥方案

　　根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定合理的給藥方案。給藥療程應(yīng)考慮細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒類藥物的差異，后者一般持續(xù)應(yīng)用到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。對(duì)于某些特定的治療如輔助治療，應(yīng)參照相應(yīng)瘤種的臨床治療指南確定其療程。

　　試驗(yàn)過程中允許進(jìn)行劑量調(diào)整，應(yīng)當(dāng)給出具體的調(diào)整原則，例如因毒性的減量原則。

　　5.療效觀察和評(píng)價(jià)

　　早期臨床試驗(yàn)(Ⅰ/Ⅱ期)主要是評(píng)價(jià)安全性及確定藥物的生物活性，如腫瘤的客觀緩解，Ⅲ期研究則主要評(píng)價(jià)藥物是否提供臨床受益。因此支持藥物批準(zhǔn)上市的療效終點(diǎn)指標(biāo)通常應(yīng)當(dāng)是顯示臨床受益的證據(jù)如總生存的延長，或者已經(jīng)建立的可以預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)。

　　目前常用的抗腫瘤療效觀察指標(biāo)包括總生存期 (Overall Survival ,OS)、無病生存期(Disease-Free Survival ,DFS)、無進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression ,TTP)、治療失敗時(shí)間(Time to Treatment Failure ,TTF)、客觀緩解率(Objective Response Rate ,ORR)、患者自評(píng)結(jié)果(Patient-reported Outcomes, PRO)和健康相關(guān)的生活質(zhì)量(Health-related Quality of Life, HRQoL)以及生物標(biāo)志物(Biomarker)等。不同指標(biāo)具有自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所研究的藥物類別、腫瘤類型、當(dāng)前臨床治療狀況以及開發(fā)目標(biāo)等來綜合考慮，選擇合適的主要和次要療效觀察指標(biāo)?？偵嫫谕ǔ１徽J(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物臨床獲益的首選終點(diǎn)。當(dāng)用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)某種疾病治療空白的藥物進(jìn)行審批時(shí)，SFDA可能同意采用能夠合理預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)藥物上市。有關(guān)各終點(diǎn)指標(biāo)選擇的考慮請(qǐng)參見《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　6. 安全性的觀察和評(píng)價(jià)

　　安全性考察內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀察到的毒性以及少見毒性。

　　7.中期分析

　　由于抗腫瘤藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常選擇生存期作為療效觀察指標(biāo)，所需時(shí)間長，投資風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，考慮進(jìn)行必要的中期分析是可行的，可以對(duì)安全性和有效性進(jìn)行監(jiān)控，也可依據(jù)中期分析結(jié)果對(duì)后續(xù)臨床研究的實(shí)施提出建議，如是否需要對(duì)方案進(jìn)行修訂，是否需要調(diào)整隨機(jī)分組概率，是否需要重新估計(jì)樣本含量，是否終止試驗(yàn)等。中期分析必須事先在方案中確定，中期分析的方法，以及中期分析后不同情況下所要采取的措施，均需事先詳細(xì)闡明。中期分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此，進(jìn)行中期分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗(yàn)的人員，并接受獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(Independent Data Monitoring Committee, IDMC)1[1]的監(jiān)督, 分析結(jié)果必須保持盲態(tài)，研究者僅僅會(huì)被告知是否繼續(xù)試驗(yàn)或需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函數(shù)(alpha-spending function)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明，避免影響試驗(yàn)的把握度。

　　8.試驗(yàn)結(jié)束和中止

　　若遇到以下情況，應(yīng)考慮提前中止或結(jié)束試驗(yàn)或?qū)υ囼?yàn)方案進(jìn)行調(diào)整：1)預(yù)期的事件數(shù)未達(dá)到目標(biāo);2)如試驗(yàn)藥物組顯示出非常明顯優(yōu)于對(duì)照組的療效，對(duì)照組受試者繼續(xù)接受對(duì)照藥治療是不合適的，應(yīng)當(dāng)提前終止，轉(zhuǎn)而接受試驗(yàn)藥物的治療;3)如預(yù)期或非預(yù)期的不良事件發(fā)生率太高;4)出現(xiàn)與藥物相關(guān)的死亡。

　　若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮患者提前中止或退出試驗(yàn)：1)有證據(jù)表明疾病進(jìn)展;2)出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥;3)患者要求退出;4)研究者判斷不宜繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　9.Ⅲ期臨床試驗(yàn)總結(jié)

　　試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　　明確藥物能否給患者帶來確切的臨床獲益, 即能否提高患者總生存期，能否延長腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，能否延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間，能否有效的縮小腫瘤體積，能否改善臨床癥狀，能否提高生活質(zhì)量等。

　　對(duì)時(shí)間指標(biāo)的觀察應(yīng)盡可能地精確，有足夠的復(fù)查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，以充分利用信息。

　　說明藥物的急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、蓄積毒性、罕見毒性，與藥物相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆、臨床后果以及處理方法等。

　　結(jié)合藥物有效和安全性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。應(yīng)說明在缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與安慰劑比較的絕對(duì)療效如何。在有標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與標(biāo)準(zhǔn)有效治療比較的相對(duì)療效如何。通常期望能比較出受試藥物的臨床優(yōu)勢(shì)和價(jià)值。比如受試藥物可以延長生存時(shí)間或可以提高生活質(zhì)量。

　　為了考察受試藥物是否對(duì)某一特定人群有效，有必要作進(jìn)一步分層分析。具體的分層方法必須事先在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中闡明。事后的(post hoc)探索性分層分析結(jié)果不能作為批準(zhǔn)上市的依據(jù)。

　　四、臨床研究報(bào)告

　　研究結(jié)束后應(yīng)提供臨床研究報(bào)告對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過程和結(jié)果進(jìn)行全面總結(jié)，應(yīng)對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰的闡述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便于能夠重現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。具體臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫要求及臨床數(shù)據(jù)提交要求參見《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　五、上市許可的要求

　　一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于Ⅲ期確證性臨床研究結(jié)果，必須獲得試驗(yàn)藥物肯定的臨床獲益結(jié)果，必須建立了有利的風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系。

　　關(guān)于支持藥物審批的關(guān)鍵證據(jù)，包括臨床試驗(yàn)的數(shù)量與類型，大多數(shù)情況下，至少需有兩個(gè)充分的且具有良好對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。某些情況下，單個(gè)臨床試驗(yàn)證據(jù)也可視為足夠支持審批，如：一個(gè)多中心研究已提供了高度可信的、有效的和論據(jù)充分的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以及重要的臨床獲益證據(jù)，如對(duì)生存期的影響，并且從實(shí)踐和倫理學(xué)的角度，無法進(jìn)行第二個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證第一個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。如果該藥品已被批準(zhǔn)用于某一惡性腫瘤的某個(gè)特定分期治療，那么在對(duì)此類腫瘤不同分期進(jìn)行治療時(shí)，一個(gè)臨床試驗(yàn)的證據(jù)就足以證明其有效性。

　　由于腫瘤疾病的特點(diǎn)，患者急需及早獲得有效藥物治療機(jī)會(huì)，臨床試驗(yàn)周期過長，可能導(dǎo)致患者喪失有效治療的機(jī)會(huì)。國家對(duì)治療包括惡性腫瘤在內(nèi)的疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批(參見《特殊審批程序》)。如該適應(yīng)癥目前無有效治療方法，已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以提示試驗(yàn)藥物具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)，且安全性可以接受時(shí)，提交了充分的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的前提下，SFDA可能考慮提前批準(zhǔn)上市，但申請(qǐng)人必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)提交后續(xù)完整的研究結(jié)果來最終證實(shí)其臨床獲益，定期呈報(bào)安全性報(bào)告。

　　1也寫作DSMB(Data and Safety Monitoring Board)。指由申請(qǐng)人建立的獨(dú)立的外部專家組，在臨床試驗(yàn)期間定期評(píng)估不斷積累的安全性數(shù)據(jù)，以及關(guān)鍵的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果推薦給申請(qǐng)人關(guān)于研究調(diào)整、繼續(xù)還是中斷的建議。一般至少由治療領(lǐng)域臨床專家、統(tǒng)計(jì)專家組成，也可能根據(jù)研究需要增設(shè)其他領(lǐng)域?qū)＜?。并非所有臨床試驗(yàn)都必須設(shè)立IDMC，但對(duì)于以延長生存或減少重要不良事件風(fēng)險(xiǎn)為主要目標(biāo)的大樣本、隨機(jī)、多中心研究，尤其是存在安全性擔(dān)憂或倫理學(xué)擔(dān)憂，需要中期分析時(shí)，建議申請(qǐng)人考慮設(shè)立IDMC。應(yīng)事先制定IDMC標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，按照相關(guān)章程實(shí)施其職責(zé)，并保留所有的會(huì)議記錄。