附件4：

　　　　　　　　中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）

　　根據(jù)《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定，為了更好地開(kāi)展中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，制定本技術(shù)原則。

　　一、臨床有效性和安全性再評(píng)價(jià)范圍

　　應(yīng)在所批準(zhǔn)的功能主治/適應(yīng)癥、用法用量及疾病人群范圍內(nèi)。不包括未批準(zhǔn)的特殊人群：如兒童、孕婦或哺乳期婦女等，不包括用法用量、療程等的改變。如有變更，需按《藥品注冊(cè)管理辦法》補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)。

　　二、臨床研究使用的藥品要求

　　所提供臨床研究數(shù)據(jù)的臨床研究用藥品應(yīng)為最終所確定的工藝制法下的藥品。

　　三、上市后中藥注射劑臨床安全性有效性再評(píng)價(jià)需符合倫理學(xué)的要求，需符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的總體要求。

　　四、臨床研究單位的資質(zhì)要求

　　臨床研究負(fù)責(zé)單位應(yīng)為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)且其所對(duì)應(yīng)的專業(yè)應(yīng)獲批準(zhǔn)。以考察廣泛應(yīng)用的安全性為目的的臨床研究，參加單位應(yīng)為二級(jí)甲等以上醫(yī)院。以考察有效性為目的的臨床研究，參加單位應(yīng)為三級(jí)甲等醫(yī)院。

　　五、安全性評(píng)價(jià)技術(shù)原則

　?。ㄒ唬┡R床安全性數(shù)據(jù)要求

　　所提供的臨床安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究資料及上市后的安全性研究資料，通過(guò)臨床安全性評(píng)價(jià)，明確所批準(zhǔn)功能主治、用法用量范圍內(nèi)常見(jiàn)、偶見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率；同時(shí)，還應(yīng)提供根據(jù)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)、上市后臨床使用或監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)、非臨床安全性研究發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)等，有針對(duì)性地開(kāi)展干預(yù)性的臨床安全性研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)臨床安全性評(píng)價(jià)結(jié)果完善藥品說(shuō)明書(shū)安全性內(nèi)容。

　　臨床安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)包括三部分：

　　1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床安全性研究數(shù)據(jù)。

　　2．上市后Ⅳ期臨床研究安全性研究數(shù)據(jù)。

　　3．針對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)所提供的非干預(yù)性或干預(yù)性的臨床安全性研究數(shù)據(jù)。安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床安全性研究所發(fā)現(xiàn)的、上市后臨床使用或監(jiān)測(cè)中所發(fā)現(xiàn)的、非臨床安全性研究所發(fā)現(xiàn)的三個(gè)方面的內(nèi)容。

　　未進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)進(jìn)行上市后臨床研究。

　?。ǘ┬鑼?duì)已上市中藥注射劑安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)價(jià)的內(nèi)容

　　需依據(jù)上市前的臨床研究所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)及上市后發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期的不良事件等進(jìn)行重點(diǎn)研究與評(píng)價(jià)，包括如下內(nèi)容：

　　1．新發(fā)現(xiàn)的上市前未出現(xiàn)的不良事件，特別是嚴(yán)重的不良事件。

　　2．已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度明顯增加或已發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。

　　3．上市后發(fā)生了罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及一般不良反應(yīng)。

　　4．研究藥物之間的相互作用、藥物與配制溶液以及注射用相關(guān)裝置之間相互作用等，并將研究結(jié)果納入說(shuō)明書(shū)相關(guān)事項(xiàng)中：

　　（1）研究稀釋溶液的種類、藥物配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度等，完善說(shuō)明書(shū)用法的內(nèi)容。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）提供中藥注射劑與臨床常用藥品的配伍禁忌，納入說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)或相互作用項(xiàng)中。

　　5．發(fā)現(xiàn)以前未認(rèn)識(shí)到的危險(xiǎn)人群（如:有特定種族或遺傳傾向或合并癥的人群等）。

　　6．進(jìn)行特殊人群的研究。

　　針對(duì)過(guò)敏人群進(jìn)行過(guò)敏產(chǎn)生原因的分析研究，鼓勵(lì)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)方法的探索性研究。

　　在所批準(zhǔn)的功能主治/適應(yīng)癥、用法用量及疾病人群范圍內(nèi)，根據(jù)臨床適應(yīng)癥的特點(diǎn)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，必要時(shí)對(duì)有臟器損害人群、老年人群等進(jìn)行臨床安全性研究。

　　7．藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)現(xiàn)的其他需要關(guān)注的問(wèn)題。

　　（三）安全性評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法

　　上市后的臨床安全性評(píng)價(jià)需根據(jù)中藥注射劑臨床應(yīng)用提示的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，根據(jù)安全性研究目的設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床研究方案，病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?？刹捎脵M斷面研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究等流行病學(xué)設(shè)計(jì)方法，并考慮到可操作性，保證臨床安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量。

　?。ㄋ模┬韪鶕?jù)臨床安全性有效性數(shù)據(jù)，進(jìn)行受益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，完善說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容，并還應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

　　六、有效性評(píng)價(jià)技術(shù)原則

　　有效性評(píng)價(jià)的目的是通過(guò)臨床研究驗(yàn)證已上市中藥注射劑的臨床有效性和必要性，明確臨床價(jià)值，同時(shí)還應(yīng)注意選擇具有中醫(yī)臨床使用特色的有效性指標(biāo)。

　　有效性研究應(yīng)提供確證性臨床研究數(shù)據(jù)，一般應(yīng)采用隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。如確實(shí)難以做到盲法，應(yīng)有相應(yīng)的措施以保證臨床研究的質(zhì)量控制。如在臨床使用時(shí)需合并用藥，可采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。

　?。ㄒ唬┡R床有效性數(shù)據(jù)要求

　　已上市中藥注射劑說(shuō)明書(shū)中的功能主治所包含的每個(gè)適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量等都應(yīng)有充分的臨床研究數(shù)據(jù)支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床有效性研究數(shù)據(jù)。如不能提供，需根據(jù)說(shuō)明書(shū)中的功能主治/適應(yīng)癥、根據(jù)有效性研究目的補(bǔ)充進(jìn)行相應(yīng)的臨床有效性研究。

　?。ǘ┡R床有效性研究的內(nèi)容

　　有效性研究應(yīng)根據(jù)臨床研究目的進(jìn)行，具體如下：

　　1．單純證明已上市中藥注射劑的有效性目的的臨床研究

　　盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為對(duì)照進(jìn)行臨床研究，臨床研究結(jié)果主要療效指標(biāo)需優(yōu)于安慰劑且具有臨床價(jià)值。其臨床研究目的是單純證明有效性。

　　2．對(duì)已上市同類注射劑進(jìn)行比較的臨床研究

　　需以陽(yáng)性藥作為對(duì)照藥進(jìn)行臨床研究，臨床研究目的是證明該注射劑與已上市陽(yáng)性藥相比具有臨床優(yōu)勢(shì)或特色，臨床研究結(jié)果主要療效指標(biāo)或安全性指標(biāo)需優(yōu)于陽(yáng)性藥。

　　（三）有效性指標(biāo)的選擇

　　有效性指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)功能主治/適應(yīng)癥的定位和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展選擇公認(rèn)的有效性指標(biāo)，并制定相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注能突出中醫(yī)特色的指標(biāo)。

　?。ㄋ模?duì)照藥選擇的原則

　　已上市陽(yáng)性藥或安慰劑。陽(yáng)性藥的選擇應(yīng)有充分的臨床證據(jù)。對(duì)照藥的選擇需依據(jù)臨床有效性研究目的確定。

　?。ㄎ澹┯梅ㄓ昧考隘煶痰拇_定

　　應(yīng)根據(jù)功能主治/適應(yīng)癥的特點(diǎn)及臨床實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行相關(guān)研究，有關(guān)用法用量及療程的研究應(yīng)在批準(zhǔn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。

　　1．用法的表述需明確稀釋溶液的種類、配置過(guò)程、溶液用量等內(nèi)容。

　　2．用量可在原批準(zhǔn)范圍進(jìn)行與疾病的分類、分型、分期、病情輕重程度等相關(guān)性的臨床研究。如涉及到負(fù)荷量及維持量等內(nèi)容也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)臨床研究。如用藥劑量和/或用藥次數(shù)是一個(gè)范圍，需通過(guò)臨床研究說(shuō)明劑量大小和次數(shù)多少的依據(jù)。

　　3．根據(jù)已上市中藥注射劑的臨床使用過(guò)敏發(fā)生情況，進(jìn)行產(chǎn)生過(guò)敏原因的分析研究及過(guò)敏試驗(yàn)方法的探索性研究，以規(guī)避和降低臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)。

　　4．確定合理的療程。多個(gè)適應(yīng)癥的，可根據(jù)臨床適應(yīng)癥的特點(diǎn)和臨床治療需要確定不同的療程。在確定療程時(shí)需注意應(yīng)有非臨床安全性研究數(shù)據(jù)支持，同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。

　　七、藥品說(shuō)明書(shū)

　　藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容應(yīng)符合《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號(hào)）的要求，并應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)的支持，特別是臨床研究數(shù)據(jù)，藥品說(shuō)明書(shū)中功能主治、用法用量等項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)與國(guó)家批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)相符。

　　（一）功能主治/適應(yīng)癥

　　應(yīng)有充分的臨床研究數(shù)據(jù)支持。在不改變?cè)鷾?zhǔn)的功能主治/適應(yīng)癥基本內(nèi)容的基礎(chǔ)上，需要根據(jù)所提供的臨床有效性及安全性研究資料，規(guī)范功能主治/適應(yīng)癥的表述。特別需要注意根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果明確疾病的分類、分型、分期、病情以及藥物實(shí)際作用的臨床定位等。使用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的概念應(yīng)該基本符合新的疾病分類的要求。如原有適應(yīng)癥所涵蓋的疾病隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展而發(fā)生表述的改變，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范表述但不應(yīng)改變所批準(zhǔn)適應(yīng)癥的范圍和疾病人群等內(nèi)涵。

　　（二）用法用量

　　在不改變?cè)鷾?zhǔn)的用法用量基本內(nèi)容的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)藥物上市前和上市后的相關(guān)研究結(jié)果，提供藥物詳細(xì)的用法用量的表述，具體要求如下：

　　1．用法項(xiàng)的內(nèi)容：應(yīng)該包括給藥途徑，如使用前需加入溶液稀釋才能應(yīng)用的，應(yīng)詳細(xì)描述配置過(guò)程，包含常用的稀釋溶液的種類、配制方法、配制濃度、溶液用量等。如用藥前需進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)的，應(yīng)特別注明。

　　2．用量項(xiàng)的內(nèi)容：用量應(yīng)考慮多方面的因素進(jìn)行相應(yīng)的研究，需考慮的問(wèn)題如下：

　　（1）如果是靜脈給藥，用量項(xiàng)應(yīng)該包括：靜推的速度、靜脈滴注的濃度、滴注的速度、一次用藥劑量、一日的用藥次數(shù)等。如需要明確一天內(nèi)或幾天內(nèi)連續(xù)用藥的，應(yīng)說(shuō)明每次用藥需要間隔的時(shí)間。

　　（2）在用量表述中，應(yīng)準(zhǔn)確地列出給藥的劑量、計(jì)量方法，并應(yīng)特別注意用藥劑量與制劑規(guī)格的關(guān)系。用量單位須用重量或容量等國(guó)際計(jì)量單位。

　　藥物劑量表示如下：一次××（或者××～××）（重量或容量單位，如g、mg、ml）。為了便于理解和掌握，必要時(shí)可在其重量或容量單位之后的括號(hào)中加入規(guī)格的計(jì)數(shù)，如××支、瓶等。

　　如果在臨床研究結(jié)果支持下，有些藥品的劑量分為負(fù)荷量及維持量；或者用藥時(shí)從小劑量開(kāi)始逐漸增量，以便得到適合于患者的劑量；或者需要按一定的時(shí)間間隔用藥者等，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）有臟器損害等特殊用藥人群的，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果明確在特殊人群中用藥所需的劑量調(diào)整。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）用藥劑量和/或用藥次數(shù)是一個(gè)范圍的，需要根據(jù)臨床研究結(jié)果明確劑量大小和次數(shù)多少。

　　3．療程的內(nèi)容：需根據(jù)適應(yīng)癥和臨床研究結(jié)果明確療程。

　?。ㄈ┎涣挤磻?yīng)

　　根據(jù)藥物上市前和上市后的安全性研究信息完善說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)的內(nèi)容，包括不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)機(jī)、條件和具體表現(xiàn)，包括嚴(yán)重程度、反應(yīng)類型、發(fā)生率、發(fā)生頻率（十分常見(jiàn)、常見(jiàn)、偶見(jiàn)、罕見(jiàn)）、與藥物的關(guān)系（肯定、很可能、可能等）、臨床癥狀、轉(zhuǎn)歸等。應(yīng)特別注重對(duì)過(guò)敏反應(yīng)以及臟器損害情況的說(shuō)明。

　?。ㄋ模┙?/span>

　　說(shuō)明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌，特別需要說(shuō)明有過(guò)敏史以及過(guò)敏體質(zhì)等方面的使用時(shí)禁忌情況，與臨床常用的合并藥物的配伍禁忌；根據(jù)藥物的處方包括輔料組成，確定的需要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。

　?。ㄎ澹┳⒁馐马?xiàng)

　　根據(jù)藥物上市前和上市后的相關(guān)信息，在“注意事項(xiàng)”中應(yīng)該特別關(guān)注以下問(wèn)題的說(shuō)明：

　　1．臨床用藥前需進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)的，應(yīng)說(shuō)明過(guò)敏試驗(yàn)的方法、過(guò)敏試驗(yàn)用制劑的配制方法、使用方法及過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果的判定方法等。

　　2．臨床用藥需進(jìn)行藥品配制的，應(yīng)說(shuō)明藥品配制后溶液的存放時(shí)間、條件等。

　　3．使用注射劑需要遵循的基本原則，如使用前需對(duì)藥品性狀的觀察、用藥過(guò)程中的觀察、以及發(fā)現(xiàn)異常立即停藥等。

　　4．與藥物組方特點(diǎn)相關(guān)的特殊不良反應(yīng)的救治措施、方法等。

　　5．根據(jù)藥物的處方包括輔料組成等因素，確定的需要慎用的人群。

　　6．臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良事件，但無(wú)法確定是否與藥物有關(guān)的情況。

　　7．根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，需要在注意事項(xiàng)中特殊說(shuō)明的內(nèi)容。

　?。┧幬锵嗷プ饔?/span>

　　應(yīng)根據(jù)上市前和上市后臨床研究結(jié)果，說(shuō)明可影響中藥注射劑安全性和有效性的藥物配伍信息。

　　（七）特殊人群用藥

　　應(yīng)根據(jù)上市前和上市后臨床研究結(jié)果，說(shuō)明特殊人群用藥的安全性信息及注意事項(xiàng)，并提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料。如果不能提供此方面的資料，說(shuō)明書(shū)中該項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)表述為：

　　兒童：尚未有兒童使用本品的臨床研究資料?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)資料尚無(wú)法說(shuō)明本品對(duì)兒童人群的有效性和安全性，也無(wú)兒童用藥的安全有效的用法和使用劑量。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥：尚未有孕婦及哺乳期婦女使用本品的臨床研究資料。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)資料尚無(wú)法說(shuō)明本品對(duì)孕婦及哺乳期婦女用藥的有效性和安全性，也無(wú)該人群用藥的安全有效的用法和使用劑量。

　　老年患者用藥：尚未有老年患者使用的臨床研究資料。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)資料尚無(wú)法說(shuō)明本品對(duì)老年患者用藥的有效性和安全性，也無(wú)該人群用藥的安全有效的用法和使用劑量。