附件6：

　　　　　　　　　　　中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）

　　為科學、規(guī)范地評價中藥注射劑的風險效益，根據《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》，制定本原則。

　　一、進入風險效益評價的基本要求

　　風險效益評價是在藥品質量可控、均一穩(wěn)定前提下，在非臨床安全性研究結果、臨床有效性和安全性研究結果以及臨床使用中發(fā)現的不良反應信息基礎上，對中藥注射劑的風險和效益進行綜合權衡，做出評價結論。中藥注射劑應滿足以下兩個條件，方能進行風險效益評價。

　?。ㄒ唬┬栌冒捶ǘㄙ|量標準的處方和工藝生產且達到生產規(guī)模的產品進行的相應研究。

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　　1．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數據支持，應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、制劑安全性試驗、可能需要開展的生殖毒性試驗和致癌試驗。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）對臨床使用中發(fā)現的安全性風險信號，尤其是非預期的嚴重不良事件，需要有針對性開展非臨床安全性研究。

　　2．臨床研究

　　（1）臨床安全性研究主要考察廣泛使用條件下的藥品安全性，主要研究不良反應情況（如不良反應類型、不良反應的嚴重程度、不良反應影響因素等）及對特殊人群的影響。以不良反應類型和發(fā)生率等作為不良反應的評價基礎，應研究十分常見、常見、偶見、罕見嚴重不良反應及一般不良反應的發(fā)生率，不良反應影響因素研究內容主要包括與臨床常用藥品的配伍禁忌研究、藥液配制和使用研究。

　　在非臨床安全性研究和臨床使用或監(jiān)測中發(fā)現的風險信號，需開展的干預性臨床試驗。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）中藥注射劑在上市前應完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，對已經完成上述研究的應按《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》提供相應的臨床研究總結資料。上市后已按法規(guī)要求正在進行或已經完成Ⅳ期臨床試驗的，應提供相應的臨床研究總結資料。未進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗的，應進行上市后臨床研究。

　　二、風險效益評價重點

　　（一）臨床安全性評價重點

　　主要對各相關研究內容和研究方法的科學性、結論的科學性進行評價。

　　1．不良反應的評價：以不良反應類型和發(fā)生率等作為不良反應的評價基礎，根據不良反應類型和不良反應發(fā)生率評價不良反應的嚴重程度。嚴重不良反應的判定參照現行《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》。

　　2．特殊人群用藥研究的評價：如臟器損害人群和老年人群等的臨床安全性研究。

　　3．安全性風險信號觀察重點：新發(fā)現的上市前未出現的不良事件，特別是嚴重的不良事件；已知嚴重的不良反應發(fā)生率明顯增加；藥品監(jiān)管部門發(fā)現的需要關注的問題。

　　4．安全性研究方法的評價：應根據安全性研究目的，設計相應的臨床研究方案，樣本量需符合統計學要求，可采用流行病學設計方法，并考慮可操作性，保證臨床安全性評價的質量。

　　5．不良反應影響因素研究的評價：主要研究稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌，并針對過敏人群及過敏反應產生原因進行研究和分析。

　　6．對研究結論的評價：主要評價研究結論是否確切。

　　7．對藥品說明書涉及安全性信息的評價：包括對用法用量、不良反應、禁忌及注意事項、藥物相互作用和特殊人群安全性信息的評價。主要評價臨床使用和安全性研究發(fā)現的問題是否體現在藥品說明書中，藥品說明書涉及安全性信息是否有數據支持和數據的支持強度。

　　（二）非臨床安全性評價重點

　　1．實驗環(huán)境、動物質量、實驗管理是否符合要求。

　　2．實驗設計是否合理：如實驗系統、動物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標等。

　　3．實驗結果是否明確：如是否有動物死亡及死亡原因、毒性反應類型、毒性反應靶器官、劑量毒性反應關系及可逆程度。

　　4．非臨床安全性研究結果對臨床的提示作用。

　　5．針對臨床使用中發(fā)現的安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。

　　6．根據非臨床及臨床研究結果，是否需進行進一步的安全性研究。

　　7．對研究結論的評價：主要評價研究結論是否確切。

　　8．對非臨床安全性研究中發(fā)現的安全性問題是否已體現在說明書的藥理毒理項中。

　?。ㄈ┡R床療效評價重點

　　對基于藥品說明書中功能主治、用法用量和疾病人群范圍內的臨床療效研究進行評價，不包括未批準的特殊人群，如兒童、孕婦和哺乳期婦女等；不包括用法用量、療程等的改變。對藥品說明書中的每個適應癥是否有數據支持和數據的支持強度進行評價。

　　1．臨床療效的評價

　　根據臨床研究目的提供相應的臨床研究數據。臨床研究一般應采用隨機盲法對照實驗，樣本量需符合統計學要求，并符合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》。

　　2．對研究結論的評價：主要評價研究結論是否確切。

　　3．對藥品說明書涉及有效性信息內容：

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）根據有效性臨床研究數據規(guī)范說明書，限定適應癥的分期、輕重程度、療程等。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）明確在原批準范圍內“用法用量”的詳細用法，如標明需過敏試驗，還需說明過敏試驗的方法。

　　三、風險效益評價原則

　　在此階段應充分考慮所有風險和效益，應對來自臨床和非臨床研究的嚴重風險或潛在的嚴重風險進行綜合分析，應重點考慮在現有治療效益條件下所能接受的最大風險程度，同時還要考慮與其他治療方法相比，所能接受的最大風險程度。最終的評價結論包括：效益大于風險、利弊不確定、風險大于效益。

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　　以下內容有可能列入效益大于風險范圍：

　　1．臨床安全性研究

　　（1）相對于適應癥及替代療法，不良反應可接受。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）不良反應影響因素研究較充分。

　　（3）特殊人群用藥研究較充分。

　　（4）藥品說明書涉及安全性信息較充分，所開展的研究基本能支持說明書敘述。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學。

　　（6）研究結論：基本確切。

　　2．非臨床安全性研究

　　（1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下未出現明顯的安全性問題，并有較大的安全范圍。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法科學。

　　（3）研究結論：基本確切。

　　3．療效

　　（1）以安慰劑作為對照的研究：有效。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比應體現出優(yōu)勢與特色。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究方法：研究方法科學。

　　（4）研究結論：基本確切。

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　　以下內容有可能列入利弊不確定范圍：

　　1．臨床安全性研究

　　（1）相對于適應癥及替代療法，對不良反應的接受程度不確定。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）不良反應影響因素研究：研究無法評價。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究：研究無法評價。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）所開展的研究對藥品說明書涉及安全性信息的支持強度：無法評價。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">6）研究結論：無法評價或不充分。

　　2．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現可接受的安全性問題，并有一定的安全范圍。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法科學。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結論：基本確切。

　　3．療效

　　（1）以安慰劑作為對照的研究：有效。

　　（2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比應體現出優(yōu)勢與特色。

　　（3）研究方法：研究方法科學。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）研究結論：基本確切。

　?。ㄈ╋L險大于效益

　　以下內容有可能列入風險大于效益范圍：

　　1．臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對于適應癥及替代療法，不良反應嚴重程度無法接受。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）不良反應影響因素研究：研究不充分、研究無法評價。

　　（3）特殊人群用藥研究：研究不充分、研究無法評價。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）所開展的研究對藥品說明書涉及安全性信息的支持強度：不能支持說明書敘述。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究結論：不確切或不充分、無法評價。

　　2．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現明顯的安全性問題，安全范圍較窄。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法不科學。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結論：不確切或不充分、無法評價。

　　3．療效的評價

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）以安慰劑作為對照的研究：無效。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比未體現出優(yōu)勢和特色。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結論：不確切或不充分、無法評價。