第一節(jié) 臨床試驗(yàn)概述

　　一、臨床試驗(yàn)的概念

　　臨床試驗(yàn)是一種前瞻性試驗(yàn)研究，指在人為條件控制下，以特定人群為受試對(duì)象(病人或健康志愿者)，以發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施(藥品、特殊檢查、特殊治療手段)對(duì)特定疾病的防治、診斷的有效性（包括藥品的作用、吸收、分布、代謝、排泄）和安全性（不良反應(yīng)）。臨床試驗(yàn)為比較兩種或更多種診斷或治療措施提供基礎(chǔ)；為診斷或治療結(jié)果的正確性提供最大程度的可信性；為觀察結(jié)果的差異提出有參考意義的結(jié)論。狹義的臨床試驗(yàn)指藥物，尤其是新藥在人體進(jìn)行的I期到IV期新藥臨床研究，目的是獲得新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及評(píng)價(jià)新藥臨床應(yīng)用的療效、適應(yīng)癥和安全性。

　　二、臨床試驗(yàn)的起源

　　醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域首次引入觀察性臨床研究見(jiàn)于希波克拉底的著述，提出不僅要依靠合理的理論，也要依靠綜合推理的經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能證實(shí)在人體的效果，因此藥物實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在人體行。1898年丹麥醫(yī)生Fibiger發(fā)表了著名的血清治療白喉的半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，1948年，在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下開(kāi)展了世界上第一個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了鏈霉素治療肺結(jié)核的療效。接著在1955年，Truelove進(jìn)行了胃腸病方面的首項(xiàng)RCT，以后，RCT在臨床各學(xué)科迅速開(kāi)展，根據(jù)臨床研究依據(jù)來(lái)處理病人的觀念已經(jīng)形成，大樣本、多中心的RCT取代了以往分散、個(gè)別的觀察性研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

　　三、新藥臨床試驗(yàn)

　　20世紀(jì)初，青霉素、天花疫苗及現(xiàn)在普遍使用的維生素等新藥的發(fā)現(xiàn)，曾拯救了無(wú)數(shù)人的生命。也有一些新藥因?yàn)樵趶V泛使用前對(duì)其安全性和有效性的認(rèn)識(shí)不足，致使很多人受到無(wú)法挽回的損害乃至失去了生命。在新藥發(fā)展中所經(jīng)歷的沉痛教訓(xùn)，使人們逐步認(rèn)識(shí)到新藥上市前，必須經(jīng)過(guò)科學(xué)、規(guī)范的藥品臨床試驗(yàn)，以充分證明其安全性和有效性。

　　世界藥品臨床試驗(yàn)管理的發(fā)展歷史大致分為三個(gè)時(shí)期：

　　第一個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)初至60年代，藥品從無(wú)管理狀態(tài)到藥品臨床試驗(yàn)管理體系逐步形成。標(biāo)志是60年代發(fā)生了一起震驚世界的反應(yīng)停(thalidomide tragedy)事件。反應(yīng)停是一種鎮(zhèn)靜藥物，被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐。但實(shí)際上這一藥品嚴(yán)重阻礙胎兒四肢的發(fā)育，導(dǎo)致嬰兒出生時(shí)嚴(yán)重形體缺陷，被稱(chēng)為海豹肢畸形。由于當(dāng)時(shí)歐洲各國(guó)對(duì)藥品臨床試驗(yàn)沒(méi)有嚴(yán)格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗(yàn)就在歐洲和一些國(guó)家上市并被廣泛使用。數(shù)千名服用這種藥品的懷孕婦女生出相同的畸形胎兒時(shí)仍未能引起注意，致使20多個(gè)國(guó)家上萬(wàn)個(gè)這樣的畸形胎兒出生。這一震驚世界的慘案，使世界各國(guó)政府充分認(rèn)識(shí)到必須通過(guò)立法，來(lái)要求藥品上市前必須經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，并賦予藥品監(jiān)督管理部門(mén)審批新藥的權(quán)力和行使強(qiáng)制性監(jiān)督檢查職能的重要性。

　　第二個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)70年代至80年代，各國(guó)藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范化和法制化管理逐步形成。這一時(shí)期，世界各國(guó)已十分重視藥品上市前的臨床試驗(yàn)，要求生產(chǎn)者提交藥品安全性及有效性的證據(jù)，并賦予藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行新藥審評(píng)的權(quán)力。通過(guò)實(shí)施藥品安全性和有效性臨床試驗(yàn)，由藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品申報(bào)的審核，世界一些發(fā)達(dá)國(guó)家逐步發(fā)現(xiàn)了藥品臨床試驗(yàn)中方法科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性及倫理道德等方面存在的各種問(wèn)題。世界各國(guó)均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。這些管理規(guī)范原則一致，但具體細(xì)節(jié)不盡相同。

　　第三個(gè)時(shí)期，20世紀(jì)90年代至今，藥品臨床試驗(yàn)管理國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成。世界衛(wèi)生組織根據(jù)各國(guó)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，制定了適用于各成員國(guó)的《WHO藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則》，并于1993年頒布。

　　隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化時(shí)代的到來(lái)和跨國(guó)制藥公司的不斷出現(xiàn)和發(fā)展，對(duì)新藥研究開(kāi)發(fā)的要求也越來(lái)越高，所需研究經(jīng)費(fèi)越來(lái)越多，研究時(shí)間也越來(lái)越長(zhǎng)。為了避免浪費(fèi)，盡快使更多的患者及早使用更安全有效的新藥，讓制藥公司盡快從國(guó)際市場(chǎng)中收回研制開(kāi)發(fā)新藥的投資，由美國(guó)FDA、美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、歐洲委員會(huì)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、日本厚生省(衛(wèi)生福利部)和日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)這六個(gè)成員發(fā)起的"人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）"于1991年在比利時(shí)的布魯塞爾召開(kāi)了第一次大會(huì)，以后每?jī)赡?次，共同商討制訂GCP國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。制定了關(guān)于人用藥品注冊(cè)技術(shù)各個(gè)方面的標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，包括ICH的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容與格式等。

　　ICH一經(jīng)發(fā)起召開(kāi)，就得到來(lái)自世界各國(guó)的廣泛關(guān)注和積極響應(yīng)，WHO對(duì)促進(jìn)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)起了非常重要的作用。目前在全世界各國(guó)的臨床試驗(yàn)，特別是多國(guó)多中心的藥品臨床試驗(yàn)，均以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則為參照標(biāo)準(zhǔn)，從而使世界的藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理進(jìn)入了國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)期。我國(guó)也不例外。

　　四、臨床試驗(yàn)的特殊性

　　由于臨床試驗(yàn)涉及的對(duì)象是人，不可避免地涉及社會(huì)、心理、倫理和可行性等復(fù)雜問(wèn)題。只有推行規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，才能保證研究工作的客觀、科學(xué)和高效。規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，其核心問(wèn)題是既要考慮到以人為對(duì)象的特殊性與復(fù)雜性，又要保證試驗(yàn)研究的科學(xué)性。臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的主要類(lèi)型為隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)隨機(jī)化原則、設(shè)立對(duì)照組原則及盲法原則。主要目的是在復(fù)雜的臨床研究中，確保研究結(jié)果免受若干已知和未知的混雜因素干擾，減少偏倚，使研究結(jié)果和結(jié)論更真實(shí)可靠，能夠經(jīng)得起臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。

　　第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的基本原則和方法

　　一、隨機(jī)化原則

　　1．隨機(jī)化的概念

　　隨機(jī)化是臨床科研的重要方法和基本原則之一。在科研設(shè)計(jì)中，隨機(jī)化方法包括兩種形式。第一，隨機(jī)抽樣：指被研究的對(duì)象從被研究的目標(biāo)人群中選出，借助于隨機(jī)抽樣的方法，使目標(biāo)人群中的每一個(gè)體都有同樣的機(jī)會(huì)被選擇作為研究對(duì)象。第二，隨機(jī)分組：將隨機(jī)抽樣的樣本（或連續(xù)的非隨機(jī)抽樣的樣本）應(yīng)用隨機(jī)化分組的方法，使其都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入“試驗(yàn)組”或“對(duì)照組”接受相應(yīng)的試驗(yàn)處理。這樣就能使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測(cè)量和不能被測(cè)量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強(qiáng)組間的可比性。

　　2．隨機(jī)化方法

　　臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的隨機(jī)化方法通常有以下幾種：

　　簡(jiǎn)單隨機(jī)化(Simple randomization)：有拋硬幣法、抽簽、查隨機(jī)數(shù)字表、應(yīng)用計(jì)算機(jī)或計(jì)算器隨機(jī)法。根據(jù)計(jì)算機(jī)所產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或統(tǒng)計(jì)學(xué)教科書(shū)中的隨機(jī)數(shù)字表更常用。例如根據(jù)獲得的隨機(jī)數(shù)字，將偶數(shù)作為治療組(T)；奇數(shù)作為對(duì)照組(C)。在樣本數(shù)較少時(shí)，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字得到的隨機(jī)分組，常常一組人數(shù)明顯多于另一組，造成資料分析統(tǒng)計(jì)時(shí)的困難。這時(shí)區(qū)組隨機(jī)化就是更合理的選擇。

　　區(qū)組隨機(jī)化(Block randomization)：比較適合臨床科研中入選患者分散就診的特點(diǎn)。根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)間順序，將全部病例分為數(shù)相同的若干區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)病例隨機(jī)分配到各研究組，以避免兩組間人數(shù)差異過(guò)大。例如，在以4人為一區(qū)組的隨機(jī)化分配中，治療組(T)和對(duì)照組(C)可以有以下六種排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假設(shè)T為偶數(shù)，C為奇數(shù)，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表，如查到第一個(gè)數(shù)字為98，第二個(gè)數(shù)字為63，則需要查第3個(gè)數(shù)字，如為44，則該組排列為T(mén)CTC。再查第二組，如第一個(gè)數(shù)字為23，第二個(gè)數(shù)字為13，因?yàn)槎€(gè)都是奇數(shù)，剩下2個(gè)肯定是偶數(shù)，因此不需要繼續(xù)查下去。這組排列為CCTT。再查第三組，第1、2個(gè)數(shù)字分別為16、26，則該組為T(mén)TCC。依次類(lèi)推，根據(jù)所需要樣本數(shù)，可以得出一系列4個(gè)字母為一組的排列，將它們連起來(lái)，在本例中排列為T(mén)CTC、CCTT、TTCC……。根據(jù)此序列給藥物編號(hào)，即1號(hào)為治療組，2號(hào)為對(duì)照組，3號(hào)為治療組，4號(hào)為對(duì)照組……(表1)。

　　表1 區(qū)組隨機(jī)化法 (4例為一組)

　　隨機(jī)數(shù)字 98 63 44 - 23 13 - - z 16 26 - -

　　分組 T C T C C C T T T T C C

　　藥物編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

　　分層隨機(jī)化(Stratified randomization)：為了減少重要的預(yù)后因素可能在兩組分布不均勻，或者研究在不同的中心進(jìn)行，可以根據(jù)預(yù)后因素或中心分層，在每層內(nèi)將病人隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組。例如在預(yù)防食管靜脈首次出血藥物的療效考核時(shí)，肝硬化病人的肝臟儲(chǔ)備功能是一個(gè)十分重要的預(yù)后因素。為使兩組中病人疾病的嚴(yán)重度一致，可用Child-Pugh分級(jí)作為分層因素，分為Child-Pugh A級(jí)、B級(jí)和C級(jí)三層。如第一個(gè)病人屬于Child-Pugh A級(jí)，則進(jìn)入第一層。然后再根據(jù)上述的隨機(jī)區(qū)組方法順序入選治療組或?qū)φ战M。分層越多，劃分的區(qū)組也越多。分層過(guò)多常常會(huì)導(dǎo)致每一層的治療組和對(duì)照組人數(shù)過(guò)少，不利于統(tǒng)計(jì)分析，因此一般最多分三層。在多中心研究時(shí)，病人常按研究中心進(jìn)行分層(見(jiàn)附錄1：多中心分層隨機(jī)化實(shí)例)。這樣可減少各中心不同病人來(lái)源造成的治療組和對(duì)照組分配不均。

　　分層隨機(jī)化是根據(jù)納入研究對(duì)象的重要臨床特點(diǎn)或預(yù)后因素作為分層因素，例如年齡、病情、有無(wú)合并癥或危險(xiǎn)因素等，將它們進(jìn)行分層后再作隨機(jī)分組。這樣，就可增進(jìn)研究的科學(xué)性，保證在隨機(jī)對(duì)照研究中所獲得的結(jié)果有較高的可比性。對(duì)分層因素的選擇，應(yīng)參考下述三條原則：第一，選擇所研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分層；第二，選擇對(duì)所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層；第三，必須遵守最小化原則，即將分層因素控制到最低限度，如果分層過(guò)多，會(huì)造成分層后隨機(jī)分組過(guò)度分散，組內(nèi)樣本量過(guò)小的不利因素。

　　二、對(duì)照組設(shè)立

　　1．設(shè)立對(duì)照組的意義

　　臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)某種藥物或治療措施的療效，必須設(shè)立對(duì)照組。因?yàn)榕R床治療中所獲得的療效可能由藥物引起，也可能是非藥物的因素如休息、疾病或癥狀自愈等。

　　2．對(duì)照試驗(yàn)的類(lèi)型

　　對(duì)照試驗(yàn)主要可分2種類(lèi)型，即平行對(duì)照試驗(yàn)與交叉對(duì)照試驗(yàn)。前者同時(shí)設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組，將病情相同的病人分為2組（試驗(yàn)組與對(duì)照組）、3組或3組以上（試驗(yàn)藥1組，對(duì)照藥2組或2組以上，也可以設(shè)對(duì)照藥1組，試驗(yàn)藥則以不同劑量或不同給藥途徑分為2組或3組）。

　　交叉試驗(yàn)則在同一組病人中先后試驗(yàn)2種或2種以上不同藥物，如試驗(yàn)2種藥則同一組病人等分為2組，第一組先服用A藥，間隔一定時(shí)間后試B藥，第二組則先試B藥，間隔一定時(shí)間后試A藥。如試3種藥（A、B、C），則將病人等分為3組（I、II、III），每個(gè)病人均先后試3種藥，各組試藥的順序通過(guò)隨機(jī)化方法確定，例如：

　　I組 A→B→C

　　II組 B→C→A

　　III組C→A→B

　　3．對(duì)照藥的選擇

　　對(duì)照藥物的選擇分為陽(yáng)性對(duì)照藥(即有活性的藥物)和陰性對(duì)照藥(即安慰劑)。新藥為注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，陽(yáng)性對(duì)照藥原則上應(yīng)選同一藥物家族中公認(rèn)較好的品種。新藥上市后為了證實(shí)對(duì)某種疾病或某種病癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢(shì)，可選擇特定的適應(yīng)癥和選擇對(duì)這種適應(yīng)癥公認(rèn)最有效的藥物(可以和試驗(yàn)藥不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型、不同家族但具有類(lèi)似作用的藥物)作為對(duì)照。

　　三、盲法原則

　　1．盲法原則的意義

　　在臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者都不知道試驗(yàn)對(duì)象分配所在組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種試驗(yàn)方法稱(chēng)為盲法試驗(yàn)。盲法還用于對(duì)研究資料的分析與報(bào)告。盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測(cè)量性偏倚和主觀偏見(jiàn)。

　　2．盲法的種類(lèi)

　　盲法試驗(yàn)可分為單盲法試驗(yàn)、雙盲法試驗(yàn)和雙盲雙模擬法試驗(yàn)。

　　單盲法試驗(yàn)是指醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，病人設(shè)盲，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀雖有區(qū)別但病人不知哪種為試驗(yàn)藥哪種為對(duì)照藥。單盲法由于藥物外觀有區(qū)別，醫(yī)護(hù)人員無(wú)法設(shè)盲，因而不能排除醫(yī)護(hù)人員的主觀偏倚(Bias)。

　　雙盲法試驗(yàn)的前提是能夠獲得外觀與氣味等均無(wú)區(qū)別的A與B兩種藥，醫(yī)護(hù)人員與病人均不知A與B哪個(gè)是試驗(yàn)藥或?qū)φ账帯?/p>

　　雙盲雙模擬法用于A與B兩種藥的外觀或氣味均不相同又無(wú)法改變時(shí)，可制備二種外觀或氣味分別與A或B相同的安慰劑，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B藥安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一種藥物和另一種藥物的安慰劑兩種藥，且外觀與氣味均無(wú)不同，病人與臨床醫(yī)生均無(wú)法區(qū)別。

　　第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容

　　一、新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求

　　1．遵守有關(guān)的法規(guī)體系

　　臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守有關(guān)法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理辦法(附3)等。同時(shí)所有以人為對(duì)象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規(guī)是履行法律，具有強(qiáng)制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規(guī)更詳細(xì)具體、與法規(guī)保持一致，但指南的要求是非強(qiáng)制性的。

　　2．試驗(yàn)方案的制定

　　試驗(yàn)方案依據(jù)“重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)、均衡”的原則制定。實(shí)例見(jiàn)附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

　　二、新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容

　　新藥臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數(shù)也不盡相同，表2列出了4期新藥臨床試驗(yàn)的主要內(nèi)容和特點(diǎn)。

　　1．新藥臨床I期

　　為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)，是在大量實(shí)驗(yàn)室研究、試管實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，將新療法開(kāi)始用于人類(lèi)的試驗(yàn)。目的在于了解劑量反應(yīng)與毒性．進(jìn)行初步的安全性評(píng)價(jià)，研究人體對(duì)新藥的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)，以提供初步的給藥方案。受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對(duì)象。方法為開(kāi)放、基線對(duì)照、隨機(jī)和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20至30例。

　　2．新藥臨床II期

　　主要對(duì)新藥的有效性、安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，確定給藥劑量。一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以平行對(duì)照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)都不得低于100例。需注意診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、權(quán)威性和統(tǒng)一性。要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇恰當(dāng)?shù)挠^測(cè)指標(biāo)，包括診斷指標(biāo)、療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)。選擇指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關(guān)性和可操作性。參照臨床前試驗(yàn)和Ⅰ期臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況制定藥物的劑量研究方案。應(yīng)有符合倫理學(xué)要求的中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和個(gè)別受試對(duì)象退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)不良事件、不良反應(yīng)的觀測(cè)、判斷和及時(shí)處理都應(yīng)作出具體規(guī)定。應(yīng)有嚴(yán)格的觀測(cè)、記錄及數(shù)據(jù)管理制度。試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，由有關(guān)人員對(duì)藥物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評(píng)價(jià)和結(jié)論。

　　3．新藥臨床III期

　　為擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證和評(píng)價(jià)藥品的有效性和安全性。試驗(yàn)組例數(shù)一般不低于300例，對(duì)照組與治療組的比例不低于1：3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?？筛鶕?jù)本期試驗(yàn)的目的調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)擴(kuò)大特殊受試人群，進(jìn)一步考察不同對(duì)象所需劑量及其依從性。

　　4．新藥臨床IV期

　?、羝谂R床試驗(yàn)是在新藥上市后的實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在更廣泛、更長(zhǎng)期的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)?？刹捎枚嘈问降呐R床應(yīng)用和研究。Ⅳ期臨床試驗(yàn)一般可不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。 本期試驗(yàn)應(yīng)注意考察不良反應(yīng)、禁忌癥、長(zhǎng)期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并評(píng)估遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。

　　表2. 新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容

　　分期 研究類(lèi)型 研究目的 舉例

　　I期 人體藥理學(xué) 評(píng)價(jià)耐受性；藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評(píng)價(jià)藥物活性。 單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)研究；藥物相互作用研究。

　　II期 探索治療作用 研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù) 使用替代或藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床措施，在小范圍的精選患者中進(jìn)行相對(duì)短期的最早期試驗(yàn)；劑量-效應(yīng)探索研究。

　　III期 確證治療作用 說(shuō)明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注冊(cè)；確立劑量-效應(yīng)關(guān)系。 良好的對(duì)照研究以確證療效；隨機(jī)平行的劑量-效應(yīng)研究；臨床安全性研究；死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；大規(guī)模試驗(yàn)。

　　IV期 臨床應(yīng)用 改進(jìn)對(duì)藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)；確定較少見(jiàn)的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。 死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究；比較療效研究；其他治療終點(diǎn)的研究；大規(guī)模試驗(yàn)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

　　三、新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的事項(xiàng)

　　在臨床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程中，必須注意：

　　1. 設(shè)立倫理委員會(huì)并明確其職能，參試者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，參試者的知情同意(知情同意書(shū))，參試者人數(shù)；

　　2. 分配參試者到各組去的隨機(jī)化方法，隨機(jī)化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現(xiàn)緊急情況時(shí)緊急解盲的程序；

　　3. 對(duì)照藥物選擇(安慰劑)，療效指標(biāo)的選??；

　　4. 隨訪計(jì)劃，不良事件的定義和處理程序；

　　5. 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)、填寫(xiě)、管理；

　　6. 數(shù)據(jù)的核對(duì)、錄入和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)、維護(hù)和管理；

　　7. 出現(xiàn)失訪和中途退出等事件時(shí)的對(duì)策；

　　8. 第三方監(jiān)察機(jī)構(gòu)的設(shè)立和職責(zé)；

　　9. 中期分析計(jì)劃，中期分析解盲程序，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；

　　10. 整個(gè)實(shí)施過(guò)程中所有資料的歸檔、責(zé)任人的簽名等。

　　第四節(jié) 臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)問(wèn)題和處理

　　一、分配方案的隱藏

　　在臨床試驗(yàn)中，為增加兩組的可比性，通常采用隨機(jī)化方法，使入選病人有同等機(jī)會(huì)接受研究藥物或者對(duì)照藥物。隨機(jī)化的結(jié)果是試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段完成的，為避免研究者或病人知道接受何種治療，減少主觀偏見(jiàn)和測(cè)量偏倚，通常采用雙盲法，即研究者和受試者均不清楚接受的是治療組或者對(duì)照組。為真正達(dá)到這一目的，需要保證分配方案隱藏。具體做法是：在設(shè)計(jì)階段，隨機(jī)方案由統(tǒng)計(jì)學(xué)家完成，并監(jiān)督申辦方完成藥品封裝、為每一病人準(zhǔn)備的緊急破盲用的密封信封。緊急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申辦方和組長(zhǎng)單位各執(zhí)一份封存，直到研究結(jié)束、在數(shù)據(jù)鎖定后，將由保存盲底的申辦方和組長(zhǎng)單位負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計(jì)學(xué)家作第一次揭盲。將病例分為兩組，按統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書(shū)完成統(tǒng)計(jì)分析后，再進(jìn)行第二次揭盲。確定試驗(yàn)組和對(duì)照組，所有過(guò)程均記錄見(jiàn)證人。在研究前和研究中，全部參與研究過(guò)程的臨床醫(yī)師均不知道隨機(jī)方案的具體情況。藥品外包裝上除隨機(jī)號(hào)和用法說(shuō)明外，臨床醫(yī)師或病人無(wú)法區(qū)分是哪一組藥物。臨床研究中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需要緊急破盲時(shí)，應(yīng)由臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位負(fù)責(zé)人、申辦者共同破盲，并詳細(xì)記錄破盲過(guò)程。破盲僅打開(kāi)一個(gè)隨機(jī)號(hào)的病人實(shí)際接受的何種藥物治療，并不影響其他個(gè)體的方案隱藏。

　　二、臨床試驗(yàn)的倫理問(wèn)題

　　臨床試驗(yàn)的對(duì)象是人，除通常需要遵循的醫(yī)學(xué)倫理道德基本原則之外，更需要遵循以下原則：

　　1．自愿參加原則

　　尊重患者的人權(quán)是最基本的原則。自愿參加原則就是患者必須是自愿參加臨床試驗(yàn)。具體體現(xiàn)在：研究人員需將有關(guān)試驗(yàn)的目的、方法、預(yù)期好處、潛在危險(xiǎn)等如實(shí)告知患者或家屬，并征得患者同意，簽訂參加試驗(yàn)的知情同意書(shū)。需要強(qiáng)調(diào)的是，患者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段不需要任何理由退出研究。對(duì)中途退出研究的患者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。

　　2．對(duì)參加者無(wú)害原則

　　試驗(yàn)研究過(guò)程中不應(yīng)對(duì)患者帶來(lái)身心方面的傷害。這一點(diǎn)在選擇對(duì)照用藥(安慰劑)時(shí)尤其重要。

　　3．匿名和保密原則

　　研究者應(yīng)對(duì)病人的一般資料、具體病情及其他隱私情況保密，不應(yīng)向他人透露。通常在臨床試驗(yàn)的CRF(病例報(bào)告)表中只用編號(hào)和姓名的漢語(yǔ)拼音首字母。對(duì)于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更應(yīng)引起足夠重視。

　　4．普遍性道德行為準(zhǔn)則

　　指研究和數(shù)據(jù)收集過(guò)程中實(shí)事求是、尊重科學(xué)的態(tài)度，不得有半點(diǎn)虛假。

　　三、安慰劑問(wèn)題

　　安慰劑對(duì)照不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人，可用于輕癥或功能性疾病患者。如果試驗(yàn)藥作用較弱時(shí)，一般只能選輕、中度功能性疾病患者為對(duì)象進(jìn)行治療。為確定藥物本身是否有肯定的治療作用，宜選擇安慰劑對(duì)照，只有證實(shí)試驗(yàn)藥顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組時(shí)，才能確認(rèn)藥物本身的藥效作用。

　　四、剔除、退出和失訪病例及其處理：

　　臨床試驗(yàn)中，填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，可能由于各種原因不能或沒(méi)有完成治療和觀察，對(duì)這部分病人需要具體分析每一病人的情況。

　　剔除病例，通常由于入選了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，或在隨訪中發(fā)現(xiàn)病人存在排除標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。這部分病例不能進(jìn)入療效分析，但在不良事件分析中仍應(yīng)包括。

　　患者在研究結(jié)束前任何時(shí)刻撤回知情同意書(shū)，均可視為退出研究；可以是因?yàn)榀熜Р粷M(mǎn)意或無(wú)任何理由的退出研究，也可以是由于不良事件醫(yī)師認(rèn)為需要終止進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。還包括未按規(guī)定用藥無(wú)法判斷療效，資料不全等影響療效或安全性判定者，盲法試驗(yàn)中由于嚴(yán)重不良事件或臨床特殊治療需要被破盲的個(gè)別病例，合用影響療效的藥物。無(wú)論何種情況，研究者均需填寫(xiě)中止或退出試驗(yàn)的主要原因記錄。對(duì)因過(guò)敏反應(yīng)、不良反應(yīng)、治療無(wú)效而退出試驗(yàn)的病例，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實(shí)際情況采取相應(yīng)的治療措施。這部分病人是進(jìn)行意向治療分析(Intention-to-treat， ITT)應(yīng)該包括的部分。

　　研究者在研究過(guò)程中與患者失去聯(lián)系均可視為失訪病例。出現(xiàn)失訪病例，研究者應(yīng)采取登門(mén)預(yù)約、電話、信件等方式，盡可能與受試者聯(lián)系，詢(xún)問(wèn)理由，記錄最后一次服藥時(shí)間，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目。

　　五、ITT與PP分析

　　意向治療分析(ITT)：所有隨機(jī)分配的病人不管是否完成研究，在最后資料分析中都應(yīng)被包括進(jìn)去。完成治療分析(per protocol，PP)：只有按方案完成研究的病人才被包括到最后的分析中去。ITT分析可以防止預(yù)后較差的病人從分析中排除出去，可以保留隨機(jī)化的優(yōu)點(diǎn)；PP分析能反映實(shí)際按方案完成治療的結(jié)果，減少因干擾或沾染造成的影響；ITT與PP結(jié)果越接近，失訪的比例越少，研究的質(zhì)量越高，結(jié)果越可信。

　　第五節(jié) 非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

　　隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是前瞻性研究，是檢驗(yàn)?zāi)撤N假設(shè)最有力的方法。采用隨機(jī)化分組，兩組均衡性好，可比性強(qiáng)，排除混雜偏倚；有嚴(yán)格的診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，入選對(duì)象均質(zhì)性好，觀察指標(biāo)與判斷統(tǒng)一，減少入選偏倚；雙盲法又可減少測(cè)量偏倚，研究者按研究目的控制整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，保證了研究質(zhì)量，增強(qiáng)結(jié)果真實(shí)性。但臨床試驗(yàn)以人為研究對(duì)象，很多時(shí)候由于客觀存在的問(wèn)題及倫理道德因素，無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲的臨床試驗(yàn)，非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)同樣具有重要價(jià)值。

　　一、病例報(bào)告(case report)

　　是對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行臨床研究的重要形式。對(duì)單個(gè)病例或10 例以下病例詳盡的臨床報(bào)告，包括臨床、組織化學(xué)、細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、電鏡、遺傳學(xué)等各方面資料，由于是個(gè)例報(bào)告易產(chǎn)生偏倚，在臨床試驗(yàn)中僅用于早期重大治療措施的闡述。

　　二、病例分析(case analysis)

　　數(shù)十例以上，分析臨床特點(diǎn)，結(jié)論有局限性。在研究初期或外科重大手術(shù)仍然是重要的手段。

　　三、非隨機(jī)同期對(duì)照研究(non-randomized concurrent control trial)

　　研究對(duì)象接受何種治療由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療而分組。優(yōu)點(diǎn)是方便、簡(jiǎn)單，容易被醫(yī)師和病人接受，依從性較高。缺點(diǎn)是難以保證各組間治療前的可比性。治療組和對(duì)照組在基本臨床特征和主要預(yù)后因素方面分布不均，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的明顯偏倚。

　　四、自身前后對(duì)照研究(before-after study)

　　即同一組病人先后接受兩種不同的治療，以其中一種治療作為對(duì)照，比較兩種治療結(jié)果的差別，以確定所考核藥物的療效。適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等。由于同一組病例先后作為治療組和對(duì)照組而接受治療，可確切判斷每例患者對(duì)研究因素和安慰劑的反映，具有良好的可比性，結(jié)果的可靠性亦遠(yuǎn)高于不同病例組的前后對(duì)照研究。缺點(diǎn)是每一例的研究期限延長(zhǎng)一倍，病人的依從性容易受到影響。在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物半衰期的5～7倍時(shí)間停止給藥，作為洗脫期(washout period)，然后開(kāi)始第二階段治療，目的使第一階段作用不致于影響第二階段。其他必備條件是第一階段藥物不能對(duì)第二階段起作用。如第一階段已治愈或死亡的病例不能進(jìn)入第二階段，就不能用此方法。

　　五、交叉對(duì)照研究(crossover design)

　　是對(duì)兩組受試者使用兩種不同的治療措施，然后相互交換處理措施，最后比較結(jié)果的試驗(yàn)方法。優(yōu)點(diǎn)是每例病人先后接受試驗(yàn)組或?qū)φ战M的治療，消除了不同個(gè)體間的差異。隨機(jī)分組可避免組間差異和人為選擇偏倚，需要的病例數(shù)較少。缺點(diǎn)是應(yīng)用病種范圍受限，對(duì)于各種急性重癥疾患或不能回復(fù)到第一階段治療前狀況的疾病(如心肌梗塞)，及那些不許可停止治療讓病情回到第一階段的疾病(如心力衰竭)等，都不能采用交叉對(duì)照試驗(yàn)。兩個(gè)階段的治療可能有重疊，故需要一個(gè)洗脫期，其長(zhǎng)短依所選藥物的半衰期和病種、病情而定。每階段治療期的長(zhǎng)短受到限制，有些藥物的有效性可能尚未發(fā)揮；整個(gè)研究觀察期較長(zhǎng)，不能避免病人的病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)，病人的依從性不容易得到保證。

　　六、歷史性對(duì)照研究(historical control trial)

　　比較現(xiàn)時(shí)給予試驗(yàn)藥物治療的一組病人結(jié)果與既往治療的一組患同種疾病但未給予該藥治療的病人結(jié)果，以評(píng)價(jià)該藥的療效。缺點(diǎn)是特別容易產(chǎn)生偏倚，不能保證兩組病人的病情和所考核的藥物以外的治療是否具有可比性。亦不能排除目前所治療病例結(jié)果的改善實(shí)際上是由于其它因素的作用而造成結(jié)論錯(cuò)誤。

　　七、序貫試驗(yàn)(sequential trial)

　　試驗(yàn)樣本數(shù)事先不固定，而是每試驗(yàn)一對(duì)研究對(duì)象后，立即分析，再?zèng)Q定下一步試驗(yàn)，直到可以判斷出結(jié)果時(shí)即停止試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)在于可以避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，較適合臨床工作的特點(diǎn)，計(jì)算亦較簡(jiǎn)便。缺點(diǎn)是僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)。

　　八、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n of 1試驗(yàn))

　　即對(duì)臨床單個(gè)病例用多種藥物作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以隨機(jī)化決定病人接受哪一階段的藥物試驗(yàn)。例如病人隨機(jī)接受治療藥物，然后接受安慰劑或其他治療。篩選出確實(shí)對(duì)該病例有效的藥物，用于治療。單病例試驗(yàn)要求雙盲試驗(yàn)，定量評(píng)估對(duì)病人在每一階段的癥狀，試驗(yàn)將持續(xù)到病人和醫(yī)師都能決定哪一種療法更有效為止。適用于慢性病需要長(zhǎng)期治療者如冠心病、心絞痛，或心理、精神性疾病的治療研究；或患者服用多種藥物，其有效與無(wú)效、療效與不良反應(yīng)相互摻雜，而又不能相互識(shí)別，但又必須弄清各自效應(yīng)，以決定棄舍的情況。這種試驗(yàn)不能提供治療效果的最可靠證據(jù)，不適用于急性病和可以治愈的疾病。