根據(jù)《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知》、《中藥注射劑安全性再評價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》及《中藥注射劑安全性再評價(jià)基本技術(shù)要求》的要求，為更好地開展中藥注射劑安全性再評價(jià)工作，制定本技術(shù)原則。

　　已上市中藥注射劑原輔料及工藝研究的目的是為了保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，保證藥品的安全性及有效性。由于已上市中藥注射劑研究背景的特殊性，工藝的多樣性及所含成份的復(fù)雜性，需要具體問題具體分析。本技術(shù)原則僅明確了中藥注射劑原輔料及工藝研究的一般性要求，應(yīng)根據(jù)具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行有針對性的研究。

　　已上市中藥注射劑用生產(chǎn)工藝、原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)情況一致。應(yīng)明確并固定具體生產(chǎn)工藝參數(shù)，其波動應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)。相關(guān)資料應(yīng)能說明已上市中藥注射劑能夠保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。

　　一、原料

　?。ㄒ唬┲兴幾⑸鋭┑奶幏浇M成及用量應(yīng)與國家標(biāo)準(zhǔn)一致。應(yīng)提供相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如有改變應(yīng)提供批準(zhǔn)證明文件。

　?。ǘ┲兴幾⑸鋭┨幏街械挠行С煞?、有效部位、提取物、藥材、飲片等應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn)。無法定標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后。

　?。ㄈ?yīng)采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。

　　1．基原：應(yīng)提供藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確并固定基原、藥用部位等。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。如確需使用多個基原的，應(yīng)固定不同基原藥材之間的投料比例，保證投料用藥材質(zhì)量的相對穩(wěn)定。

　　2．產(chǎn)地：應(yīng)提供產(chǎn)地確定的相關(guān)資料。建立相對穩(wěn)定的藥材基地。如確需使用多個產(chǎn)地藥材的，應(yīng)固定源于不同產(chǎn)地藥材的飲片之間的投料比例，或采用質(zhì)量均一化等方法保證投料用飲片質(zhì)量的穩(wěn)定，并提供相應(yīng)研究資料。

　　3．采收期：應(yīng)固定藥材采收期，如采收期與傳統(tǒng)采收期不符，應(yīng)提供相關(guān)研究資料。

　　4．產(chǎn)地加工：應(yīng)明確采收加工的方法及條件。

　　5．貯存條件及期限：應(yīng)明確藥材貯存的條件和期限，必要時提供相關(guān)研究資料。應(yīng)明確藥材的包裝。藥材對包裝有特殊要求的，應(yīng)提供藥材包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　6．炮制：處方中飲片如確需由其他單位加工的，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件，明確所用炮制方法的依據(jù)，固定具體炮制條件，明確炮制用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并采取必要措施保證飲片質(zhì)量的穩(wěn)定均一。藥材來源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性。

　　7．藥材生產(chǎn)：藥材生產(chǎn)應(yīng)按規(guī)范化種植要求進(jìn)行，并提供生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的相關(guān)資料，包括藥材生產(chǎn)的技術(shù)要求、管理制度及措施、生產(chǎn)記錄及研究資料等。如采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）基地的藥材，需提供相關(guān)證明文件及合同等。

　　8．其他：處方中含有效成份、有效部位或提取物的，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告。經(jīng)審批使用外購的，還應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、批準(zhǔn)文號、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。應(yīng)固定來源，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，其生產(chǎn)條件應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求。應(yīng)固定生產(chǎn)的具體工藝參數(shù)及條件，明確保證質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施，并提供相關(guān)研究資料。

　　處方含藥材以外原料的，應(yīng)根據(jù)具體情況，參照藥材的要求提供相關(guān)資料。

　?。ㄋ模┲兴幾⑸鋭┨幏街械乃幉募疤崛∥锏鹊馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求進(jìn)行必要的完善，如增加指紋圖譜、浸出物檢查等質(zhì)控項(xiàng)目，以體現(xiàn)藥材和提取物等的特點(diǎn)以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，并保證質(zhì)量的穩(wěn)定均一。需根據(jù)研究情況，將藥材固定基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等后的質(zhì)量特點(diǎn)體現(xiàn)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，必要時可增加如薄層色譜（TLC）斑點(diǎn)特征、指紋圖譜的色譜峰特征等指標(biāo)。

　　二、輔料及直接接觸藥品的包裝材料

　　（一）中藥注射劑用輔料的種類及用量應(yīng)與相應(yīng)品種的法定標(biāo)準(zhǔn)相符。直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)與批準(zhǔn)的一致。

　　應(yīng)列表說明輔料（包括pH調(diào)節(jié)劑等）的規(guī)格（型號）、生產(chǎn)廠、批準(zhǔn)文號及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。列表說明所用直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)廠、藥包材注冊證和所執(zhí)行的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。

　?。ǘ┳⑸溆幂o料應(yīng)固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴(yán)格進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。如確需固定多家供應(yīng)商的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料，并說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施。

　　（三）注射劑用輔料無藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)研究建立符合注射用要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；有藥用標(biāo)準(zhǔn)的，需根據(jù)情況按注射用要求對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。應(yīng)加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時應(yīng)進(jìn)行精制，并提供詳細(xì)的精制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)研究資料和文獻(xiàn)資料。

　　應(yīng)說明所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格。配料時直接加入的輔料應(yīng)符合注射用要求，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)包含熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、無菌檢查、有關(guān)物質(zhì)等檢查項(xiàng)目。

　　（四）注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)固定生產(chǎn)企業(yè)，確需固定多家供應(yīng)商的，應(yīng)說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施，并符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如采用非玻璃材質(zhì)的包材，或穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示注射劑中所含成份有改變的趨勢，以及直接接觸藥品的包裝材料與注射劑可能發(fā)生相互作用的其他情形，需提供藥品與包材相容性研究資料。

　　三、工藝

　?。ㄒ唬┲兴幾⑸鋭┑纳a(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。否則應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件。

　　1．中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供生產(chǎn)工藝與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】是否相違背的自查結(jié)論，如有不一致之處需一一列出。

　　2．以下情形可視為生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背：

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）工藝路線的改變：如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。

　　（2）工藝方法改變：如普通回流提取改為外循環(huán)動態(tài)提??；由水提醇沉改為大孔樹脂純化方法；水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油改為超臨界提取等。

　　（3）關(guān)鍵工藝參數(shù)改變：如提取用溶媒種類改變；提取次數(shù)、時間的改變；醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數(shù)的改變；滅菌溫度及時間的改變等。

　　（4）輔料改變：如表面活性劑或抗氧劑的種類改變及用量增加等。

　　（5）生產(chǎn)工藝與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背的其他情形。

　　（二）中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細(xì)節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強(qiáng)化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實(shí)際生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)報(bào)告。

　　1．應(yīng)提供完整的工藝規(guī)程。描述完整的制備工藝，包括工藝路線、方法及工藝參數(shù)等。應(yīng)明確生產(chǎn)規(guī)模，工藝參數(shù)應(yīng)不超出規(guī)定的范圍。應(yīng)提供中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)控要求，明確貯存條件及期限等。有效成份及有效部位注射劑需分別撰寫原料藥生產(chǎn)工藝、注射劑生產(chǎn)工藝。

　　應(yīng)提供生產(chǎn)工藝中各單元操作（如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等）中使用到的主要設(shè)備名稱、型號、原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等。

　　2．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】中未明確的工藝參數(shù)應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)細(xì)化固定，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)未明確提取加水量的，可在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)，固定提取加水量。

　　在撰寫具體品種的申報(bào)資料時，可按工藝流程的順序，分別敘述各單元操作的詳細(xì)操作過程、工藝參數(shù)，說明各輔料用量。以下舉例說明幾個單元操作需明確的具體內(nèi)容，供參考。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）前處理：應(yīng)明確藥材前處理的方法和條件。明確每個步驟的工藝參數(shù)及方法，如浸潤加水量、浸潤時間、切片厚度；干燥方法、溫度及時間；需炮炙的，應(yīng)明確炮炙方法和條件（注明炮炙的依據(jù)），如加熱溫度、時間、輔料用量等。應(yīng)明確前處理后原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理后原料的貯存條件及期限等。

　　輔料及生產(chǎn)過程中所用材料需處理的，應(yīng)明確處理方法和條件，明確處理后輔料及所用材料的貯存條件和期限等。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）提取與濃縮：如提取前采用質(zhì)量均一化等方法處理后投料的，應(yīng)明確具體方法；明確提取方法及條件，如提取用溶媒的種類、用量，提取次數(shù)，提取溫度、時間；明確提取液的貯存條件和期限等。

　　應(yīng)明確濃縮方法、濃縮溫度及時間的范圍，明確濃縮液貯存條件和期限等。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）醇沉：明確醇沉用乙醇的濃度，醇沉前浸膏的相對密度（測定溫度），醇沉前浸膏的溫度；明確攪拌方法和條件，醇沉需達(dá)到的乙醇濃度，醇沉靜置時間和溫度等，并明確醇沉液的貯存條件和期限等。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）配液與過濾：明確投料順序和配液方法，明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的，需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度等。如采用超濾的，需明確超濾方式、濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、超濾條件；明確藥液的相對密度、藥液溫度、pH值；明確超濾液的貯存條件和期限；明確使用前濾材的處理方法和條件及使用后的處理方法和貯存條件等。說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）灌封與滅菌：明確灌裝方式，滅菌方法和條件，包括滅菌設(shè)備、滅菌溫度、滅菌時間等。

　　（三）生產(chǎn)過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應(yīng)固定來源，并符合藥用要求。用于配液的還應(yīng)符合注射用要求。需要精制的，應(yīng)詳細(xì)說明精制方法和條件，并制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

　　生產(chǎn)過程中所用材料應(yīng)明確規(guī)格、型號、生產(chǎn)廠及所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。如超濾用濾材需明確規(guī)格、生產(chǎn)廠、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，如材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等）等。

　?。ㄋ模┓ǘ?biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定使用聚山梨酯80作為增溶劑的，其用量應(yīng)不超過規(guī)定的范圍，并提供相應(yīng)研究資料，進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。

　?。ㄎ澹┥a(chǎn)工藝過程中應(yīng)對原輔料、中間體的熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）污染情況進(jìn)行研究，根據(jù)情況設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)。應(yīng)明確除熱原(或細(xì)菌內(nèi)毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機(jī)、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成份的影響。應(yīng)提供相關(guān)研究資料。

　　直接配液用原輔料應(yīng)進(jìn)行熱原及微生物的污染狀況研究，采取措施，減少微生物負(fù)荷，降低熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)。

　　（六）生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應(yīng)不影響藥品的有效成份。應(yīng)明確相關(guān)方法和條件。

　?。ㄆ撸┳⑸鋭┥a(chǎn)的全過程均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP相關(guān)要求，并采取措施防止細(xì)菌污染，對原輔料、中間體的微生物負(fù)荷進(jìn)行有效控制。應(yīng)采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10^-3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10^-6），并提供充分的滅菌工藝研究及驗(yàn)證資料。