一、進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)的基本要求

　　風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)是在藥品質(zhì)量可控、均一穩(wěn)定前提下，在非臨床安全性研究結(jié)果、臨床有效性和安全性研究結(jié)果以及臨床使用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)信息基礎(chǔ)上，對中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行綜合權(quán)衡，做出評價(jià)結(jié)論。中藥注射劑應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件，方能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)。

　?。ㄒ唬┬栌冒捶ǘㄙ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。

　?。ǘ?yīng)完成以下幾方面的研究內(nèi)容：

　　1．非臨床安全性研究

　　（1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)、可能需要開展的生殖毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。

　　（2）對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需要有針對性開展非臨床安全性研究。

　　2．臨床研究

　　（1）臨床安全性研究主要考察廣泛使用條件下的藥品安全性，主要研究不良反應(yīng)情況（如不良反應(yīng)類型、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)影響因素等）及對特殊人群的影響。以不良反應(yīng)類型和發(fā)生率等作為不良反應(yīng)的評價(jià)基礎(chǔ)，應(yīng)研究十分常見、常見、偶見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)及一般不良反應(yīng)的發(fā)生率，不良反應(yīng)影響因素研究內(nèi)容主要包括與臨床常用藥品的配伍禁忌研究、藥液配制和使用研究。

　　在非臨床安全性研究和臨床使用或監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，需開展的干預(yù)性臨床試驗(yàn)。

　　（2）中藥注射劑在上市前應(yīng)完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對已經(jīng)完成上述研究的應(yīng)按《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。上市后已按法規(guī)要求正在進(jìn)行或已經(jīng)完成Ⅳ期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。未進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)進(jìn)行上市后臨床研究。

　　二、風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)重點(diǎn)

　?。ㄒ唬┡R床安全性評價(jià)重點(diǎn)

　　主要對各相關(guān)研究內(nèi)容和研究方法的科學(xué)性、結(jié)論的科學(xué)性進(jìn)行評價(jià)。

　　1．不良反應(yīng)的評價(jià)：以不良反應(yīng)類型和發(fā)生率等作為不良反應(yīng)的評價(jià)基礎(chǔ)，根據(jù)不良反應(yīng)類型和不良反應(yīng)發(fā)生率評價(jià)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。嚴(yán)重不良反應(yīng)的判定參照現(xiàn)行《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》。

　　2．特殊人群用藥研究的評價(jià)：如臟器損害人群和老年人群等的臨床安全性研究。

　　3．安全性風(fēng)險(xiǎn)信號觀察重點(diǎn)：新發(fā)現(xiàn)的上市前未出現(xiàn)的不良事件，特別是嚴(yán)重的不良事件；已知嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加；藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)的需要關(guān)注的問題。

　　4．安全性研究方法的評價(jià)：應(yīng)根據(jù)安全性研究目的，設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床研究方案，樣本量需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用流行病學(xué)設(shè)計(jì)方法，并考慮可操作性，保證臨床安全性評價(jià)的質(zhì)量。

　　5．不良反應(yīng)影響因素研究的評價(jià)：主要研究稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌，并針對過敏人群及過敏反應(yīng)產(chǎn)生原因進(jìn)行研究和分析。

　　6．對研究結(jié)論的評價(jià)：主要評價(jià)研究結(jié)論是否確切。

　　7．對藥品說明書涉及安全性信息的評價(jià)：包括對用法用量、不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)、藥物相互作用和特殊人群安全性信息的評價(jià)。主要評價(jià)臨床使用和安全性研究發(fā)現(xiàn)的問題是否體現(xiàn)在藥品說明書中，藥品說明書涉及安全性信息是否有數(shù)據(jù)支持和數(shù)據(jù)的支持強(qiáng)度。

　?。ǘ┓桥R床安全性評價(jià)重點(diǎn)

　　1．實(shí)驗(yàn)環(huán)境、動(dòng)物質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)管理是否符合要求。

　　2．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理：如實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、動(dòng)物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標(biāo)等。

　　3．實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否明確：如是否有動(dòng)物死亡及死亡原因、毒性反應(yīng)類型、毒性反應(yīng)靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系及可逆程度。

　　4．非臨床安全性研究結(jié)果對臨床的提示作用。

　　5．針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。

　　6．根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進(jìn)行進(jìn)一步的安全性研究。

　　7．對研究結(jié)論的評價(jià)：主要評價(jià)研究結(jié)論是否確切。

　　8．對非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題是否已體現(xiàn)在說明書的藥理毒理項(xiàng)中。

　?。ㄈ┡R床療效評價(jià)重點(diǎn)

　　對基于藥品說明書中功能主治、用法用量和疾病人群范圍內(nèi)的臨床療效研究進(jìn)行評價(jià)，不包括未批準(zhǔn)的特殊人群，如兒童、孕婦和哺乳期婦女等；不包括用法用量、療程等的改變。對藥品說明書中的每個(gè)適應(yīng)癥是否有數(shù)據(jù)支持和數(shù)據(jù)的支持強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)。

　　1．臨床療效的評價(jià)

　　根據(jù)臨床研究目的提供相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)。臨床研究一般應(yīng)采用隨機(jī)盲法對照實(shí)驗(yàn)，樣本量需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

　　2．對研究結(jié)論的評價(jià)：主要評價(jià)研究結(jié)論是否確切。

　　3．對藥品說明書涉及有效性信息內(nèi)容：

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）根據(jù)有效性臨床研究數(shù)據(jù)規(guī)范說明書，限定適應(yīng)癥的分期、輕重程度、療程等。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）明確在原批準(zhǔn)范圍內(nèi)“用法用量”的詳細(xì)用法，如標(biāo)明需過敏試驗(yàn)，還需說明過敏試驗(yàn)的方法。

　　三、風(fēng)險(xiǎn)效益評價(jià)原則

　　在此階段應(yīng)充分考慮所有風(fēng)險(xiǎn)和效益，應(yīng)對來自臨床和非臨床研究的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析，應(yīng)重點(diǎn)考慮在現(xiàn)有治療效益條件下所能接受的最大風(fēng)險(xiǎn)程度，同時(shí)還要考慮與其他治療方法相比，所能接受的最大風(fēng)險(xiǎn)程度。最終的評價(jià)結(jié)論包括：效益大于風(fēng)險(xiǎn)、利弊不確定、風(fēng)險(xiǎn)大于效益。

　　（一）效益大于風(fēng)險(xiǎn)

　　以下內(nèi)容有可能列入效益大于風(fēng)險(xiǎn)范圍：

　　1．臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對于適應(yīng)癥及替代療法，不良反應(yīng)可接受。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）不良反應(yīng)影響因素研究較充分。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究較充分。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）藥品說明書涉及安全性信息較充分，所開展的研究基本能支持說明書敘述。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學(xué)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">6）研究結(jié)論：基本確切。

　　2．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下未出現(xiàn)明顯的安全性問題，并有較大的安全范圍。

　　（2）研究方法：研究方法科學(xué)。

　　（3）研究結(jié)論：基本確切。

　　3．療效

　　（1）以安慰劑作為對照的研究：有效。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比應(yīng)體現(xiàn)出優(yōu)勢與特色。

　　（3）研究方法：研究方法科學(xué)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）研究結(jié)論：基本確切。

　?。ǘ├撞淮_定

　　以下內(nèi)容有可能列入利弊不確定范圍：

　　1．臨床安全性研究

　　（1）相對于適應(yīng)癥及替代療法，對不良反應(yīng)的接受程度不確定。

　　（2）不良反應(yīng)影響因素研究：研究無法評價(jià)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究：研究無法評價(jià)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）所開展的研究對藥品說明書涉及安全性信息的支持強(qiáng)度：無法評價(jià)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學(xué)。

　　（6）研究結(jié)論：無法評價(jià)或不充分。

　　2．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現(xiàn)可接受的安全性問題，并有一定的安全范圍。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法科學(xué)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：基本確切。

　　3．療效

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）以安慰劑作為對照的研究：有效。

　　（2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比應(yīng)體現(xiàn)出優(yōu)勢與特色。

　　（3）研究方法：研究方法科學(xué)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）研究結(jié)論：基本確切。

　?。ㄈ╋L(fēng)險(xiǎn)大于效益

　　以下內(nèi)容有可能列入風(fēng)險(xiǎn)大于效益范圍：

　　1．臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對于適應(yīng)癥及替代療法，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度無法接受。

　　（2）不良反應(yīng)影響因素研究：研究不充分、研究無法評價(jià)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究：研究不充分、研究無法評價(jià)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）所開展的研究對藥品說明書涉及安全性信息的支持強(qiáng)度：不能支持說明書敘述。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究結(jié)論：不確切或不充分、無法評價(jià)。

　　2．非臨床安全性研究

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現(xiàn)明顯的安全性問題，安全范圍較窄。

　　（2）研究方法：研究方法不科學(xué)。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：不確切或不充分、無法評價(jià)。

　　3．療效的評價(jià)

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）以安慰劑作為對照的研究：無效。

　　（2）以同類注射劑作為對照的研究：療效與對照藥相比未體現(xiàn)出優(yōu)勢和特色。

　?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：不確切或不充分、無法評價(jià)。