風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)臨床試驗(yàn)需重點(diǎn)關(guān)注的問題

2007年5月在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”發(fā)表了題為“羅格列酮對心肌梗死及心血管死亡的影響”的文章，自此，羅格列酮心血管安全性問題引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，成為了討論和評價(jià)的焦點(diǎn)，備受矚目。
2008年12月17日，F(xiàn)DA發(fā)布了《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)》的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則建議研發(fā)者在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間，證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會(huì)造成不可接受的心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加。
通過對臨床試驗(yàn)的回顧性薈萃分析、大規(guī)模長期前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評價(jià)，充分暴露了羅格列酮心血管安全性問題。2010年9月23日，歐盟藥品管理局(EMA)建議暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可。同日，美國食品藥品管理局(FDA)宣布，嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者。
藥品審評中心一直密切關(guān)注國外對糖尿病藥物的心血管安全性問題的研究及評價(jià)。根據(jù)FDA發(fā)布的《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)》指導(dǎo)原則，基于我國的醫(yī)療現(xiàn)狀和我們目前的認(rèn)識(shí)，經(jīng)過藥審中心會(huì)議討論后認(rèn)為，在中國若開展以心血管安全性為觀察終點(diǎn)的大規(guī)模長期的臨床試驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)控制最為關(guān)鍵，試驗(yàn)中需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)問題：
1、充分認(rèn)識(shí)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)：為獲取足夠的終點(diǎn)事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等復(fù)合終點(diǎn)）以進(jìn)行有意義的風(fēng)險(xiǎn)評估，需納入具有較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者；參加試驗(yàn)的受試者人數(shù)可多達(dá)上萬人；患者需要長期服藥；研究者需要長期隨訪患者；試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間長達(dá)數(shù)年。糖尿病患者本身發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，其臨床歸宿即為心血管事件。綜合以上等因素可見，此類試驗(yàn)存在較高的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要方面，體現(xiàn)在對已有的心血管疾病是否給予了有效的治療，治療是否達(dá)標(biāo)等。一旦患者在試驗(yàn)過程中，發(fā)生了嚴(yán)重的心血管事件，是否能得到及時(shí)有效的治療。另，有的試驗(yàn)采用安慰劑作為對照藥，需要申辦方從倫理的角度考慮和權(quán)衡安慰劑組受試者的風(fēng)險(xiǎn)是否高于效益。
2、制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃：需制定詳盡的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，確保參加試驗(yàn)的受試者風(fēng)險(xiǎn)降至最低，尤其是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于不同國家的醫(yī)療實(shí)踐的差異，申報(bào)方應(yīng)結(jié)合我國的醫(yī)療狀況和醫(yī)療體制，參考國內(nèi)最新的心血管疾病的治療指南，制定規(guī)范具體的心血管疾病治療方案、發(fā)生危險(xiǎn)事件的搶救措施、明確的終止試驗(yàn)的指標(biāo)等。加強(qiáng)對受試者的隨訪，縮短隨訪間隔，及時(shí)了解患者病情，對發(fā)生的事件進(jìn)行及時(shí)的登記、確認(rèn)，并能提供及時(shí)的處理措施。
3、選擇合適的臨床試驗(yàn)單位：臨床試驗(yàn)應(yīng)在具有良好資質(zhì)的臨床試驗(yàn)基地進(jìn)行，最好選有管理和控制大型臨床研究經(jīng)驗(yàn)的基地作為牽頭單位，對試驗(yàn)的可行性和可操作性進(jìn)行充分論證，制定詳細(xì)系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)方案，并對參加試驗(yàn)的研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。
4、簽署知情同意書：為充分保障國內(nèi)受試者的利益，減少醫(yī)患糾紛，知情同意書中需明確告知受試者參加此項(xiàng)試驗(yàn)存在的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)信息。知情同意書中應(yīng)有關(guān)于保險(xiǎn)和賠償?shù)木唧w條款及相應(yīng)的實(shí)施措施等。
5、建立心血管終點(diǎn)委員會(huì)：申辦者應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)獨(dú)立的心血管終點(diǎn)委員會(huì)，建議成員應(yīng)由內(nèi)分泌和心血管方面的資深專家組成。該委員會(huì)將對所有發(fā)生的心血管事件進(jìn)行裁定。
6、加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理：長期大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)管理尤為重要。需建立完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，確保對發(fā)生的事件進(jìn)行及時(shí)有效的登記、記錄和統(tǒng)計(jì)。
7、減少干擾因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響：受試者為具有心血管事件的高危人群，在長期試驗(yàn)過程中，往往合并多種疾病，需要接受各種治療，如服用其他的降糖藥、降壓藥、降脂藥等等，對多種疾病的干預(yù)治療可能對試驗(yàn)藥物的終點(diǎn)事件評價(jià)產(chǎn)生影響。研究者需要對患者進(jìn)行長期隨訪，而患者一般均在家中服藥治療，一旦發(fā)生心血管事件，能否做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)的確認(rèn)、記錄和處理。申報(bào)方應(yīng)充分考慮以上等因素，盡量避免各種干擾因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響，以保證研究結(jié)果的可評價(jià)性。