一、 前言
本文件是針對已符合人工心臟瓣膜國家標(biāo)準(zhǔn)要求的人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在進(jìn)行臨床試驗時應(yīng)該遵循的原則、試驗方案、評價標(biāo)準(zhǔn)和方法，以及其他相關(guān)問題而制訂出的基本要求，用以指導(dǎo)人工心臟瓣膜上市前的臨床試驗。所涉及的人工心臟瓣膜是指心臟瓣膜的人工替代物，依據(jù)制備材料不同分為人工機(jī)械心臟瓣膜（非生物材料制備）和人工生物心臟瓣膜（全部或部分生物組織材料制備）。
需要強(qiáng)調(diào)的是：本文件雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會限制管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作，它是一個動態(tài)的文件，隨著人工心臟瓣膜技術(shù)的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化而不斷地完善和修訂。

二、 臨床試驗方案
（一）、臨床試驗基本原則
1、人工心臟瓣膜的臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。
2、依照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》總體原則以及人工心臟瓣膜臨床試驗的特點，本文件是對人工心臟瓣膜臨床試驗過程中以安全性、有效性各要素為主線提出的相對具體的人工心臟瓣膜的試驗方法和評價要點，是對實施《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的帶有專業(yè)性特點的具體補(bǔ)充。

（二）、臨床單位及人員資質(zhì)
1、臨床試驗單位應(yīng)該包括至少5個省市級，年心臟外科手術(shù)總量超過500例的并具有國家認(rèn)定的藥品臨床試驗基地的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；試驗單位分布宜包括南北方地域；試驗單位不應(yīng)包括參與產(chǎn)品研制人員所在單位。
2、負(fù)責(zé)醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)確定主持臨床試驗的專業(yè)技術(shù)人員作為臨床試驗負(fù)責(zé)人。臨床試驗負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有心臟外科專業(yè)經(jīng)驗，并與實施者在組織、實施和監(jiān)查臨床試驗方面負(fù)有同樣責(zé)任。

（三）、總體設(shè)計中應(yīng)該根據(jù)科學(xué)、安全、有效的原則明確臨床評價指標(biāo)、失敗可能性的判定指標(biāo)和停止臨床試驗的界定標(biāo)準(zhǔn)。

（四）、臨床評價標(biāo)準(zhǔn)按照人工心臟機(jī)械瓣膜和人工心臟生物瓣膜不同必須至少包括如下臨床指標(biāo)：
1、 人工機(jī)械瓣膜——應(yīng)用病變瓣位僅為主動脈瓣和二尖瓣位，主動脈瓣位為21#，二尖瓣位27或29#。
1.1、 心臟功能（紐約心臟功能分級）術(shù)前、術(shù)后的變化情況。
1.2、 抗凝用藥INR的范圍，以及在此抗凝范圍內(nèi)的血栓栓塞和出血率（發(fā)生率%/病人?年）。
1.3、 人工瓣膜植入術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率。
1.4、 超聲心動圖：檢測頻度為術(shù)后一周、三個月、六個月、九個月，檢測人員為同一人員。
1.4.1、 手術(shù)前后心臟心房、心室大小變化值。
1.4.2、 左心室EF和FS變化值。
1.4.3、 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積。
1.4.4、 手術(shù)前后室間隔、左室后壁厚度變化值。
1.5、 心臟遠(yuǎn)達(dá)X線（正后位、左前斜位），檢測頻度為術(shù)后一周、三個月、六個月、九個月；主要指標(biāo)為心胸比例術(shù)前后變化。
1.6、 血液LDH術(shù)后變化情況（檢測頻率為術(shù)后一周、三個月、六個月、九個月）。
1.7、 在強(qiáng)磁場條件下的安全性應(yīng)用結(jié)果（瓣體位移、瓣葉活動度）。
2、 人工生物瓣膜—受試環(huán)境同上
2.1、 除上述人工機(jī)械瓣膜的第1.2和1.6條指標(biāo)以外的其余指標(biāo)。
2.2、 瓣膜植入后血栓栓塞發(fā)生率。
2.3、 超聲心動圖瓣體活動度是否清晰光潔，有無瓣體毀損。
3、 在臨床試驗過程中應(yīng)該設(shè)立已在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的，且在國內(nèi)市場年應(yīng)用量超過500只以上的同類產(chǎn)品為對照組，將上述評價指標(biāo)與之進(jìn)行對比，對照組的臨床指標(biāo)由非試驗單位但與試驗單位有同樣資質(zhì)的第三方提供。

（五）、臨床試驗持續(xù)時間及其理由：
臨床試驗持續(xù)時間因人工瓣膜的特殊性則應(yīng)該分為二個階段，第一階段為試驗期，指受試產(chǎn)品的臨床試驗時期，從植入最后一個人工心臟瓣膜開始至少持續(xù)一年時間，因為人工瓣膜植入體內(nèi)后第一年的并發(fā)癥發(fā)生率較以后要高，可以較為客觀地反映產(chǎn)品近期的有效性和安全性；第二階段為追加試驗期，指產(chǎn)品在通過第一階段12個月試驗得出相對安全、有效結(jié)論后，可以開始臨床應(yīng)用，并從進(jìn)入市場時起對第一階段的受試產(chǎn)品及受試者追加8個月的各項臨床評價標(biāo)準(zhǔn)的跟蹤觀察，如能達(dá)到第一階段的試驗結(jié)果，則企業(yè)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》相關(guān)規(guī)定繼續(xù)完成隨訪，如不能達(dá)到第一階段的試驗結(jié)果或有較大安全性、有效性隱患時，則應(yīng)及時終止其臨床應(yīng)用并將有關(guān)情況上報主管部門，從而使該產(chǎn)品有效性和安全性結(jié)論更為客觀真實，體現(xiàn)對患者遠(yuǎn)期受益、避免傷害的尊重和負(fù)責(zé)。

（六）、每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由：
臨床試驗例數(shù)應(yīng)該按主動脈瓣和二尖瓣病變瓣位分別確定；考慮目前國內(nèi)瓣膜病變病種的分布，病例選擇風(fēng)濕性瓣膜病變以外者至少應(yīng)占1/3或以上。每個機(jī)構(gòu)用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數(shù)量應(yīng)不少于20個。進(jìn)行單獨的主動脈人工心臟瓣膜或二尖瓣人工心臟瓣膜評價的病人至少分別達(dá)到150例，如果某種人工心臟瓣膜只用在一個部位，則在此位置進(jìn)行評價的人工心臟瓣膜應(yīng)不少于150例，入選病例均應(yīng)完成隨訪。（注：“單獨的”指每個接受者只植入一種人工心臟瓣膜。）同時應(yīng)按1：1比例設(shè)置臨床試驗對照組。

（七）、選擇對象范圍：
1、 全部受試對象應(yīng)該是20歲以上和75歲以下我國公民;
2、 人工生物瓣膜受試驗對象應(yīng)為60歲以上，無受試驗對象年齡分布要求;
3、 人工機(jī)械瓣膜受試驗對象在年齡分布上，主動脈瓣位和二尖瓣位均應(yīng)包括有35歲以下和60歲以上者2例;
4、 受試驗對象限定為術(shù)前心功能為II-III者;
5、 二尖瓣位的人工生物瓣或人工機(jī)械瓣的受試驗者應(yīng)包含有1/3以上術(shù)前合并有一年以上房顫者;
6、 人工生物瓣膜對照產(chǎn)品組受試驗對象與試驗組相同；人工機(jī)械瓣產(chǎn)品對照組受試驗對象平均年齡限定在40-50歲之間。對照組二尖瓣位受試驗者應(yīng)包括有2例（不多于3例）術(shù)前合并有一年以上房顫者。

（八）、適應(yīng)癥或適用范圍：
1、 所有因瓣膜疾患需要施行人工心臟瓣膜置換且無植入禁忌者;
2、 無因植入人工心臟瓣膜所致之必需藥物應(yīng)用的藥物禁忌;
3、 術(shù)前心臟功能處于II-III級;
4、 預(yù)計術(shù)后生存期高于二年以上。

（九）、不良反應(yīng)的預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采用的措施應(yīng)結(jié)合術(shù)后臨床評價指標(biāo)參照有關(guān)心臟外科治療原則執(zhí)行。

（十）、詳細(xì)闡述臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法，及所選擇統(tǒng)計處理方法的合理性。

三、 臨床試驗報告
嚴(yán)格按臨床試驗方案要求實施試驗過程。臨床試驗報告內(nèi)容應(yīng)與臨床試驗方案的要求保持一致。
（一）、應(yīng)提供臨床數(shù)據(jù)收集列表，至少包括下列內(nèi)容：
1、 研究者的姓名和單位；
2、 病人分析包括年齡，性別和種族(隨選)；
3、 術(shù)前和術(shù)后比較；
4、 術(shù)前心臟瓣膜和相關(guān)疾病的診斷，術(shù)中診斷，手術(shù)過程包括縫合技術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥；
5、 人工心臟瓣膜組織環(huán)直徑，尺寸，型號，類型；
6、 植入后的月數(shù)和隨訪形式；
7、 血液動力學(xué)評價結(jié)果；
8、 血液研究和治療結(jié)果；
9、 并發(fā)癥分析；
10、 再手術(shù)報告的分析，取出植入物的結(jié)果，死亡日期和原因，尸檢報告。

（二）、依據(jù)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)結(jié)果，用統(tǒng)計方法分析存活率和無并發(fā)癥率；列出所有存活數(shù) 、沒有并發(fā)癥的存活數(shù) 、存活并沒有特殊的并發(fā)癥，包括但不局限于瓣葉血栓，全身性栓塞，與抗凝有關(guān)的出血，人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎，心臟瓣膜結(jié)構(gòu)性退化，非結(jié)構(gòu)性功能障礙和再手術(shù)。

（三）、列出試驗組數(shù)據(jù)結(jié)果在出血率、血栓栓塞率、心內(nèi)膜炎發(fā)生率等不良事件總事件發(fā)生率。用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǚ治鏊兴劳鰯?shù)和并發(fā)癥數(shù)，并說明所用分析方法的原理。

（四）、列出超聲心動圖心臟大小、心胸比指標(biāo)的好轉(zhuǎn)率；列出超聲心動圖人工瓣膜最大前向流速、開口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返流面積和基底寬度的平均值在多少百分率以上受試者均接近對照組數(shù)值 。

（五）、分析強(qiáng)磁場條件下安全性結(jié)果 。

四、 參考文獻(xiàn)：
[1] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
[2] 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》
[3] 《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》
[4] 《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國食藥監(jiān)械[2005]111號
[5] GB 12279—2008《人工心臟瓣膜》報批稿

該臨床試驗基本要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心與北京安貞醫(yī)院聯(lián)合起草。