治療糖尿病藥物及生物制品的試驗指導(dǎo)原則為糖尿病的治療藥物和治療用生物制品的臨床試驗提供建議。在以下的討論中，簡要描述了1型和2型糖尿病及其治療目標(biāo)，為臨床試驗設(shè)計、適用于不同研究階段的終點(diǎn)事件和適宜的人群等問題提供指導(dǎo)原則。這些問題適用于1型和2型糖尿病。

　　本指導(dǎo)原則不討論臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學(xué)分析的一般問題。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)是特定藥物的研發(fā)和試驗設(shè)計。同測量糖化血紅蛋白(HbA1c ，糖基化血紅蛋白或糖化血紅蛋白)的改變一樣，這些問題僅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反應(yīng)血糖控制的改善。因此，對于糖尿病的短期高血糖治療和長期微血管并發(fā)癥的控制，HbA1c 被認(rèn)為是一個良好的有效替代指標(biāo)。

　　此治療糖尿病藥物及生物制品的試驗指導(dǎo)原則僅視為推薦性的建議。

　　二、背景和治療目標(biāo)

　　糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗或兩者并存所致的高血糖為特征的慢性代謝性疾病。脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝的改變也是胰島素分泌和反應(yīng)缺陷的重要表現(xiàn)。

　　大多數(shù)糖尿病患者為1型糖尿病(免疫介導(dǎo)或特發(fā)性)和2型糖尿病(進(jìn)展性胰島素抵抗和β-細(xì)胞功能衰竭并存的復(fù)雜病理生理，并有遺傳背景)。糖尿病也與妊娠期間激素水平、遺傳缺陷、其他內(nèi)分泌病、感染以及某些藥物有關(guān)。

　　上述研究均采用HbA1c 的改變來評價血糖控制水平。HbA1c 這個替代終點(diǎn)反映了有益于治療糖尿病的直接臨床療效(高血糖及其相關(guān)癥狀)，而且降低HbA1c 可以合理地預(yù)期減少微血管并發(fā)癥的長期風(fēng)險。此外，已逐漸認(rèn)識到諸如高血壓、吸煙和血脂異常等心血管疾病的危險因素在糖尿病患者中尤為重要，因為目前糖尿病已被認(rèn)為是動脈粥樣硬化性心臟病的等危癥。

　　三、糖尿病的診斷

　　糖尿病診斷應(yīng)盡可能依據(jù)靜脈血漿血糖，而不是毛細(xì)血管血的血糖檢測結(jié)果。若沒有特殊提示，文中所提到的血糖均為靜脈血漿葡萄糖值。

　　血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點(diǎn)主要依據(jù)血糖值與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系來確定。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類有世界衛(wèi)生組織(WHO)1999標(biāo)準(zhǔn)和美國糖尿病學(xué)會(ADA)2003年標(biāo)準(zhǔn)。我國目前采用WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　ADA的IFG切點(diǎn)為≥5.6 mmol/L，IFG下限切點(diǎn)下調(diào)，擴(kuò)大了糖尿病的高危人群，對糖尿病及心血管并發(fā)癥的防治可能具有意義。但目前對空腹血糖在≥5.6~6.0mmol/L人群發(fā)生大血管病變的危險性是否明顯增加尚缺乏充分的證據(jù)。我國空腹血糖異常切點(diǎn)仍用WHO的標(biāo)準(zhǔn)。空腹血漿葡萄糖或75g葡萄糖口服負(fù)荷試驗(OGTT)后2小時血糖值可以單獨(dú)用于流行病學(xué)調(diào)查或人群篩查。但我國資料顯示僅查空腹血糖，糖尿病的漏診率較高，理想的調(diào)查是同時檢查空腹及OGTT后2小時血糖值。但人體的血糖濃度容易波動，且只代表某一個時間“點(diǎn)”上的血糖水平，而且不同的醫(yī)院檢測有時也會出現(xiàn)差別，特別對于處于血糖臨界點(diǎn)的人，很難明確治療方案。而糖化血紅蛋白(HbA1c)卻不同，這項指標(biāo)檢測方法簡便易行，結(jié)果穩(wěn)定，不受進(jìn)食時間及短期生活方式改變的影響;變異性小;檢查不受時間限制，患者依從性好。近年來人們越來越傾向?qū)⑻腔t蛋白作為篩查糖尿病高危人群和診斷糖尿病的一種方法。2010年ADA指南已將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但HbA1c<6.5% 也不能除外糖尿病，需進(jìn)一步行糖耐量檢查。我國HbA1c檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，HbA1c測定的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。期待在我國逐步完善糖化血紅蛋白測定的規(guī)范化工作。

　　就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查。

　　四、治療糖尿病藥物的臨床研發(fā)

　　(一)試驗設(shè)計和實(shí)施

　　1.血糖控制和糖尿病相關(guān)合并癥治療的優(yōu)化

　　個體化治療是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。因此，一些研究允許患者在隨機(jī)入組之前使用其他降糖治療，以確保入選患者的糖尿病控制水平可以達(dá)到臨床研究目的。這樣的研究常常允許入選患者使用一種特定種類的降糖藥物(例如，2型糖尿病患者以二甲雙胍作為基礎(chǔ)治療)，隨機(jī)化期間加用試驗藥物(或生物制品)或加用安慰劑。隨機(jī)分組后加用新的非試驗藥物或在基線藥物許可范圍內(nèi)改變藥物實(shí)際劑量可能會混淆有效性和安全性的結(jié)果和判斷。為解釋結(jié)果應(yīng)該仔細(xì)記錄這些其他治療引起的任何變化。

　　當(dāng)開始計劃探索性的Ⅱ期臨床研究時，建議申請人設(shè)計隨機(jī)分組之前的導(dǎo)入期，允許進(jìn)行糖尿病患者教育，優(yōu)化飲食和運(yùn)動的依從性。這6～8周導(dǎo)入期的目的也是考慮到代謝控制參數(shù)的穩(wěn)定性(例如，HbA1c 、果糖胺)，以便能夠最準(zhǔn)確的評價藥物不同劑量的有效性。假設(shè)臨床試驗期間強(qiáng)化其治療干預(yù)和患者的依從性，那么沒有這個導(dǎo)入期可能會導(dǎo)致過度夸大真正的治療效果，而通常一般的醫(yī)療過程中無法達(dá)到這樣強(qiáng)化的治療干預(yù)和良好的依從性。除此之外Ⅲ期臨床試驗中安慰劑導(dǎo)入期能夠幫助篩除依從性差的受試者。建議可以通過嚴(yán)格設(shè)計的研究為新藥提供有效性數(shù)據(jù)。

　　應(yīng)該按照現(xiàn)行醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)充分控制糖尿病合并癥，納入到與臨床試驗方案相吻合的入選標(biāo)準(zhǔn)中。隨機(jī)分組后應(yīng)該詳細(xì)記錄針對控制糖尿病合并癥的治療情況(即基礎(chǔ)治療上加用這些治療方法)，因為這些治療可能混淆試驗用藥或生物制品的有效性和安全性的判斷。

　　HbA1c 的改善已經(jīng)成為許多聯(lián)合用藥治療試驗設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)替代終點(diǎn)指標(biāo)。糖尿病患者以下情況被認(rèn)為是有效的治療方案，即HbA1c 水平穩(wěn)定或有一定程度改善：1)胰島素需要量的顯著下降(無論是1型還是2型糖尿病);2)口服降糖藥數(shù)目和劑量的減少(2型糖尿病患者中)。盡管在許多研究設(shè)計中HbA1c 適合做替代終點(diǎn)，但對于存在明確安全性問題的藥物來說，應(yīng)有證據(jù)表明，與糖尿病有關(guān)的嚴(yán)重致殘率和致死率得到改善(例如以臨床結(jié)局為終點(diǎn)研究)是藥物治療獲益的更有說服力的證據(jù)。

　　2.1型糖尿病

　　在早期，胰島素是治療1型糖尿病患者最基本的降糖療法。因此，除非是胰島素類似物或其他胰島素受體配體外，1型糖尿病患者所有的試驗性治療(及相應(yīng)的安慰劑，若適用的話)，應(yīng)該在聯(lián)合胰島素治療的基礎(chǔ)上開展研究。

　　臨床前試驗數(shù)據(jù)或之前對特殊的作用機(jī)制的了解，或許可以顯示一種試驗藥物通過與胰島素受體結(jié)合或通過影響血糖吸收和代謝，可以潛在地導(dǎo)致或加重低血糖事件的發(fā)生。如果預(yù)計試驗藥物可能會直接或間接影響胰島素作用而導(dǎo)致低血糖，那么研究設(shè)計應(yīng)該考慮到胰島素劑量調(diào)整方法，從而使試驗中的受試者避免低血糖事件的發(fā)生。然而，需要調(diào)整胰島素劑量避免低血糖事件發(fā)生的同時，與胰島素相互作用的藥效學(xué)，可能成為研究設(shè)計、解釋說明和判斷新藥有效性的重要挑戰(zhàn)。例如，假設(shè)必須調(diào)整胰島素劑量來控制血糖同時避免低血糖的發(fā)生，盲法試驗的受試者和研究者的治療方案可能是不實(shí)際，也是不安全的。非盲法對照試驗可能適合用于某些情況，特別是在有明確客觀終點(diǎn)的試驗中是合適的。另外，非盲法對于解釋主觀終點(diǎn)事件非常有限(例如患者報告的結(jié)果)，故主觀終點(diǎn)事件僅可納入次要安全性評價。

　　3.2型糖尿病

　　采用安慰劑對照的單藥治療試驗、安慰劑對照的聯(lián)合藥物治療試驗和陽性藥對照試驗?zāi)軌蛟u估治療2型糖尿病新藥的有效性和安全性。因為2型糖尿病具有進(jìn)展性的特點(diǎn)且需要多種藥物聯(lián)合治療，所以臨床研發(fā)項目應(yīng)該涉及評估新藥作為單藥治療和與多種其他上市的降糖藥物聯(lián)合治療用藥的情況。

　　以往，治療2型糖尿病的口服制劑(如磺脲類降糖藥)的批準(zhǔn)主要是基于沒有基礎(chǔ)藥理學(xué)治療的安慰劑對照試驗，試驗中除了試驗用藥，所有隨機(jī)受試者只能接受合理的飲食和運(yùn)動計劃。隨著糖尿病的醫(yī)療進(jìn)展，現(xiàn)在為單純的安慰劑對照試驗找到合適的候選者可能比較困難，因為大部分已被診斷為糖尿病的患者正在接受早期藥物治療。對于勸說患者停止現(xiàn)有治療并加入新藥作為單藥治療的安慰劑對照試驗中應(yīng)注意的事項包括：知情同意、疾病的嚴(yán)重性和病程、糖尿病合并癥存在的情況、以及現(xiàn)有藥物治療的劑量。此外，血糖控制差的患者應(yīng)該嚴(yán)格遵守中途退出或撤藥的標(biāo)準(zhǔn)并在臨床試驗方案中注明。

　　中斷有效治療讓患者入選長時間的安慰劑對照的試驗(例如超過6個月)可能會引發(fā)倫理問題，而倘若試驗方案中包括有關(guān)患者高血糖和血糖控制差時必須嚴(yán)格退出或采取挽救措施的標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑對照試驗為6個月或少于6個月可能是合適的。在這些試驗中，滿足退出試驗標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)目可以用來評價藥物的有效性。無論如何，我們認(rèn)為安慰劑對照(有或沒有背景治療)和陽性藥物對照研究均能夠提供基本的安全有效的數(shù)據(jù)以獲批準(zhǔn)。

　　3.1 新藥作為單藥治療的研究

　　大多數(shù)能入選作為新的治療用藥物研究的2型糖尿病患者，可以單用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。研發(fā)單獨(dú)給藥治療2型糖尿病的新藥，可以在未使用過任何藥物治療，且通過飲食和運(yùn)動來控制血糖的受試者中進(jìn)行。倘若這些受試者在研究期間能連續(xù)保持良好的代謝控制，那么他們能夠參加長達(dá)24周的安慰劑對照和劑量對照研究。同樣，使用低劑量單藥治療并且血糖控制良好的患者可以中止其藥物治療，并在嚴(yán)格的血糖監(jiān)控的條件下，入組某試驗單藥治療的安慰劑對照研究。

　　對安慰劑組患者因血糖控制不佳而導(dǎo)致脫落的數(shù)量應(yīng)有合理的估計，以保證對有效性和安全性進(jìn)行可控的評估。

　　對Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究，不管受試者入組時HbA1c水平是多少，在整個研究過程中應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測血糖水平，當(dāng)血糖持續(xù)升高或加重并超出事先設(shè)定的閾值時，應(yīng)該給予補(bǔ)救治療。

　　即使由血糖控制差導(dǎo)致較多的受試者退出而早期中斷治療，但至少從有效性角度仍能解釋該試驗結(jié)果。符合脫落標(biāo)準(zhǔn)的比率可用來進(jìn)行有效性評估，有以下兩種方法：如果進(jìn)行了事件采集，可采用事件發(fā)生時間分析法;基于治療成功或失敗的“二元結(jié)局的應(yīng)答分析”方法。從理想的角度來講，即使符合血糖補(bǔ)救標(biāo)準(zhǔn)的受試者而接受了其他治療或更換了治療也應(yīng)該繼續(xù)完成該試驗，以對研究藥物或生物制品進(jìn)行安全性評估。

　　在已經(jīng)接受積極糖尿病治療的受試者中進(jìn)行Ⅱ期或Ⅲ期試驗，研究一種新藥作為單藥治療的有效性會存在更多的問題。在終止糖尿病治療時，絕大多數(shù)患者可能經(jīng)歷血糖控制的嚴(yán)重惡化時期。這些受試者需要在清洗期進(jìn)行仔細(xì)的血糖監(jiān)測。未知的但可能有很高比例的受試者僅僅因為隨機(jī)前血糖控制差而不能入選或在初始治療的幾周內(nèi)由于試驗用藥或安慰劑的有效劑量不足而導(dǎo)致血糖惡化從而中止治療。清洗期應(yīng)該考慮現(xiàn)有治療藥物的藥代動力學(xué)特性(如5個半衰期)及HbA1c反映近2～3個月的平均血糖水平的事實(shí)。在最終確認(rèn)試驗藥物的治療時間長短之前，應(yīng)考慮先前治療藥物的藥效作用持續(xù)時間及試驗藥物的預(yù)期藥效作用時間(如血漿葡萄糖，HbA1c)。

　　陽性藥物與安慰劑(或兩種陽性治療，如低劑量與高劑量試驗用藥)之間，符合血糖補(bǔ)救治療標(biāo)準(zhǔn)的受試者的比例差異可作為有效性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.2 現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上的新藥研究

　　對于服用兩種或兩種以上降糖藥物來控制血糖的受試者，在Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗時可采用隨機(jī)研究，在研究中用試驗藥物或相應(yīng)的安慰劑替代正在服用的藥物。在此類Ⅱ期臨床試驗中，申請人可進(jìn)行多種劑量調(diào)整及劑量探索，通常治療的時間為12～16周。

　　將試驗藥物作為附加治療的Ⅲ期臨床試驗，經(jīng)典的設(shè)計不是用試驗藥物替代現(xiàn)有的治療藥物，而是將試驗藥物加入到現(xiàn)有治療中。通常情況下，這些研究設(shè)計為安慰劑對照的優(yōu)效性試驗或陽性藥物對照的非劣效性試驗。在這些研究中，對于按已批準(zhǔn)的治療方法在藥物劑量達(dá)到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機(jī)分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中,并作為現(xiàn)有藥物治療(或在陽性對照試驗中已獲準(zhǔn)可以這樣附加使用的治療)的附加藥物。受試者達(dá)到最佳或接近最佳批準(zhǔn)治療劑量的理由有兩個：1)大多數(shù)臨床醫(yī)生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前，先調(diào)整了這種藥物劑量;2)在試驗期間，為更加精確的評估試驗藥物的有效性，應(yīng)避免基礎(chǔ)治療藥物調(diào)高劑量而產(chǎn)生混淆影響。

　　研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設(shè)計是隨機(jī)化撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物,可單獨(dú)使用,也可與現(xiàn)有治療聯(lián)合用藥。在達(dá)到藥效學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)的一段時期的治療后，采用雙盲形式,將受試者隨機(jī)分為繼續(xù)試驗藥物治療和安慰劑治療或進(jìn)行一段時期的附加治療(如12～16周)。如果將有效性終點(diǎn)事件定義為從隨機(jī)分組到研究終點(diǎn)時HbA1c的改變，那么血糖控制惡化達(dá)到退出標(biāo)準(zhǔn)且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產(chǎn)生偏倚。如果收集了事件發(fā)生次數(shù)，或各治療組HbA1c沒有達(dá)標(biāo)的比例，那么停藥試驗設(shè)計的主要終點(diǎn)事件應(yīng)該是治療失敗的時間。

　　(二)研究評估和終點(diǎn)

　　1.總體考慮

　　對于新藥的廣泛開發(fā)，特別是治療性產(chǎn)品新類型的開發(fā)，在早期臨床研究階段進(jìn)行全面的安全性評估是十分關(guān)鍵的。在早期試驗中應(yīng)設(shè)計穩(wěn)妥的方案進(jìn)行監(jiān)測，最初在采用單一劑量，并進(jìn)行適當(dāng)安全性監(jiān)測的小范圍受試者中進(jìn)行。安全性監(jiān)測不僅包括血糖相關(guān)的參數(shù)，還包括通過臨床前研究、體外研究結(jié)果或其他同類藥(如果有)中觀察到的已確定的潛在風(fēng)險。

　　1.1 藥代動力學(xué)

　　總的來說，應(yīng)在I期試驗中評估非胰島素療法的藥代動力學(xué)參數(shù)。這些研究應(yīng)該在健康志愿者中確定基本的藥代動力學(xué)參數(shù)，例如絕對生物利用度、曲線下面積(AUC)、Cmax(血藥濃度峰值)、Tmax(達(dá)到血藥濃度峰值的時間)、T1/2(半衰期)。此外，藥代動力學(xué)研究也可能適用于目標(biāo)患者人群。推薦在Ⅱ期劑量-探索試驗期間獲得暴露-反應(yīng)的數(shù)據(jù)。

　　由于糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健康志愿者中進(jìn)行研究外，還需要在目標(biāo)人群中評估新藥的藥代動力學(xué)。評價藥物吸收和分布的體內(nèi)和體外機(jī)制很重要，這一資料將為藥物相互作用試驗的設(shè)計提供依據(jù)，用以說明口服降糖藥類效應(yīng)(如：對CYP酶有誘導(dǎo)能力的藥物與噻唑烷二酮類藥物的相互作用、通過CYP2C酶代謝的藥物與磺脲類藥物的相互作用、以及通過腎小管排泌藥物與二甲雙胍的相互作用)。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療指數(shù)的藥物與可能聯(lián)合給藥的藥物之間的相互作用。

　　在研發(fā)進(jìn)餐時口服給藥的治療用新藥時，應(yīng)該評估食物對藥代動力學(xué)的影響(餐前或餐后作用于高血糖癥的藥物,如格列奈類藥物)。因為糖尿病患者可能是一組需要聯(lián)合用藥并且常有潛在的亞臨床心臟病的特殊易感人群，所以也鼓勵申請人實(shí)施全面的QT的研究，來關(guān)注藥物對QT間期的影響。

　　1.2 藥效學(xué)終點(diǎn)和生物標(biāo)記物

　　對于那些設(shè)計的藥效學(xué)局限于影響餐后血糖的藥物(如格列奈類藥物),應(yīng)該進(jìn)行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。然而，因為對餐后血糖漂移的影響與臨床終點(diǎn)結(jié)果之間的相關(guān)性不足，不能使用藥效學(xué)終點(diǎn)代替有效性終點(diǎn)，所以僅以這種藥效學(xué)活性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應(yīng)該證明這樣的藥物在HbA1c下降的基礎(chǔ)上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是說，在說明書中，描述藥物對餐后血漿葡萄糖濃度變化的影響以及因此達(dá)到的整體血糖水平的降低(通過HbA1c的下降來證明)，在某些情況下可以確保醫(yī)師了解藥物的作用機(jī)制及其使用方法。

　　由于內(nèi)源性糖基化蛋白(例如果糖胺)的轉(zhuǎn)換率比糖化血紅蛋白快，在短期的早期研究中，可以作為藥物對整體血糖作用的初級指標(biāo)。在這些早期研究中，期望HbA1c下降的同時伴隨著日平均胰島素需要量的減少，但這對于初步判斷有效性不是必須的。空腹血糖的變化、標(biāo)準(zhǔn)餐后血漿葡萄糖水平、75g口服葡萄糖耐量試驗后血漿葡萄糖水平、平均血糖水平(三餐前、后和睡前共7次測定結(jié)果的平均值)和果糖胺，可作為Ⅱ期試驗中評價有效性的主要療效指標(biāo)，也可作為Ⅲ期試驗有效性的次要或者支持性的指標(biāo)。

　　1.3 有效性終點(diǎn)

　　由于HbA1c可以反映血糖的控制，有效性的最終確認(rèn)應(yīng)該以HbA1c的下降為基礎(chǔ)(盡管為替代指標(biāo)，HbA1c仍選擇作為主要終點(diǎn)指標(biāo))，以支持藥物獲得批準(zhǔn)和滿足說明書的需要。優(yōu)效性或非劣效性假設(shè)是否合適，取決于試驗設(shè)計。

　　1.4 對胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響

　　與治療相關(guān)的內(nèi)源性高胰島素血癥的(在2型糖尿病患者中)下降或胰島素敏感性的改善被一致認(rèn)為是有益的，但這不能單獨(dú)作為新藥審批的充足證據(jù)。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易見的，并可在說明書中描述，且應(yīng)說明由于試驗的局限性，不能外推藥物最終療效的結(jié)論(如對致死率或不可逆的致殘率的影響)。

　　2.胰島素

　　對于可能具有獨(dú)特藥代動力學(xué)特性并限定特殊使用方法(如給藥間隔、與進(jìn)餐相關(guān)的時間)的新型胰島素，可以在藥效學(xué)(如鉗夾)研究中評估其有效性。然而，相對于已被批準(zhǔn)的胰島素和標(biāo)準(zhǔn)療法來說，新藥臨床安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方法能有效的控制血糖，并且不會帶來過多的低血糖。這些研究應(yīng)該立足于從基線開始到研究結(jié)束時達(dá)到的血糖的實(shí)際下降情況(而不是簡單維持試驗前的血糖控制水平)。試驗組和對照組的治療目標(biāo)應(yīng)該相同，血糖控制水平也應(yīng)該相當(dāng)(試驗組不低于對照組)，才能夠在最終的獲益-風(fēng)險評估中，對低血糖發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度進(jìn)行組間比較。

　　2.1 胰島素混合制劑

　　在探索預(yù)混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應(yīng)該明確，與每個單一胰島素成分相比，預(yù)混產(chǎn)品的獨(dú)特性和有效性。推薦預(yù)混產(chǎn)品的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性應(yīng)與各單一胰島素成分(如中效胰島素NPH和普通/速效胰島素)至少有20%的差異。同樣，同一產(chǎn)品線各相鄰產(chǎn)品也至少有20%的差異?？梢愿鶕?jù)血漿胰島素濃度-時間曲線上的最大濃度(Cmax)及各部分的曲線下面積(AUCs，例如AUCGIR0-4hr與AUCGIR4-12hr)來確定這種差異性。從藥效學(xué)的角度來看，也可以根據(jù)葡萄糖輸注速率-時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率(GIR)及各部分的曲線下面積(AUCs，例如AUCGIR0-4hr與AUCGIR4-12hr) 來確定這種差異性。此外，新的預(yù)混產(chǎn)品的生物利用度應(yīng)該與短效胰島素產(chǎn)品的總生物利用度保持相當(dāng)。

　　2.2 胰島素泵(持續(xù)皮下胰島素輸注)中胰島素的使用

　　對于胰島素泵中使用的胰島素的研發(fā)，其終點(diǎn)應(yīng)該包括確認(rèn)胰島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應(yīng)在實(shí)驗室的條件下模擬其實(shí)際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安全性、無菌性和外觀。如果使用已被批準(zhǔn)的胰島素泵和胰島素，對于批準(zhǔn)某一特定的胰島素用于此胰島素泵，通常不必進(jìn)行臨床研究。然而，對于新的輸注系統(tǒng)，需要進(jìn)行短期的臨床研究來評估血糖的控制情況。

　　2.3 新胰島素類似物或胰島素受體激動劑

　　在研發(fā)新型胰島素類似物或胰島素受體激動劑的過程中，申請人應(yīng)該在隨機(jī)、對照試驗中闡述以下3個主要問題：

　　2.3.1相對于已批準(zhǔn)的胰島素產(chǎn)品和療法，需說明在說明書最終推薦的使用情況下發(fā)生低血糖的風(fēng)險。對低血糖風(fēng)險評價的前提是基于用HbA1c評估試驗組和對照組獲得了相似的血糖改善。

　　2.3.2應(yīng)該根據(jù)胰島素注射部位、脂肪層的厚度以及已知的影響胰島素吸收、分布、代謝和排泄特點(diǎn)的其他參數(shù)來評估胰島素藥代動力學(xué)變異性。此外，應(yīng)該仔細(xì)研究胰島素藥效學(xué)的特點(diǎn)，來指導(dǎo)給藥間隔(對于長效胰島素來說)及與進(jìn)餐相關(guān)的給藥時間(對短效胰島素來說)。對胰島素受體結(jié)合(親和及解離速率)，受體自磷酸化作用，信號元件的磷酸化以及促有絲分裂作用的評估等為描述胰島素類似物特征提供重要信息。

　　2.3.3作為一種生物合成的蛋白質(zhì)，胰島素具有產(chǎn)生免疫原性的可能性。在提交申請前，應(yīng)該做充分的研究來檢測對試驗藥物的抗體。應(yīng)該確認(rèn)抗體效價、檢出和消失的時間(如果可以)以及與藥理學(xué)效應(yīng)的關(guān)系。應(yīng)對能中和新胰島素作用的任何抗體的潛力進(jìn)行評估，特別是當(dāng)存在高效價的抗體、過敏反應(yīng)或疑有免疫-復(fù)合物的沉積、及臨床療效明顯消失時。

　　3.非胰島素產(chǎn)品

　　對于非胰島素藥物的有效性的批準(zhǔn)，胰島素使用劑量的減少不能成為獨(dú)立和充分的證據(jù)。除了胰島素用量的明顯減少，藥物還能夠獨(dú)立的降低HbA1c或至少在胰島素劑量下降時HbA1c并沒有增加。在這種背景下，能夠在保持或改善血糖水平的同時，完全消除1型糖尿病患者對胰島素的需要或簡化胰島素治療才被認(rèn)為是有臨床意義的 (例如，最適宜的胰島素非強(qiáng)化治療可以降低引起低血糖的風(fēng)險) 。

　　治療2型糖尿病的新方法，例如使用胃腸神經(jīng)肽或抑制這些肽降解的藥物，這些已經(jīng)不屬于對胰島素分泌和胰島素作用有影響的范疇，如胃排空速率、食物攝取以及葡萄糖的反調(diào)節(jié)作用。雖然如此，批準(zhǔn)這些產(chǎn)品尤其是治療糖尿病藥物所推薦的終點(diǎn)與目前已被批準(zhǔn)的胰島素促泌劑或胰島素增敏劑的傳統(tǒng)方法是一樣的(與基線相比的HbA1c的改變)。

　　治療糖尿病的藥物可單獨(dú)用藥，也可與其他作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合治療。

　　應(yīng)對固定劑量復(fù)合(FDC fixed-dose combination )新制劑和已確定的制劑進(jìn)行研究，證實(shí)各單一組分確實(shí)起到了FDC所聲明的作用，并且這種復(fù)合劑的安全性是可接受的。如果FDC由兩種目前已獲批準(zhǔn)并已上市的藥物組成，與已批準(zhǔn)的單藥具有相同的適應(yīng)癥和目標(biāo)人群，并且這些藥物的有效性和安全性在聯(lián)合給藥時已經(jīng)明確，那么并不需要進(jìn)行系統(tǒng)的析因分析試驗來證實(shí)每一種FDC成分所起到的作用。但是，在這種背景下，應(yīng)該有充分的各組分間藥物-藥物相互作用的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。如果兩種成分聯(lián)合給藥時有潛在的安全性問題應(yīng)該是例外。此外，推薦對某些FDC產(chǎn)品進(jìn)行非臨床毒性研究，即使其組成成分是先前已經(jīng)上市的藥物或生物制品。

　　(三)樣本量與研究持續(xù)時間

　　人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)行業(yè)指導(dǎo)原則在E1A(The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions)中指出對于無生命威脅的疾病在需要長期服用藥物的情況下如何評價藥物長期治療的臨床安全性，并推薦暴露人群數(shù)量總計至少納入1500名受試者(其中包括300～600人的6個月研究和100人的1年研究)來評價新藥的安全性。然而，如果2型糖尿病的患病人群不斷擴(kuò)大且治療方法不斷復(fù)雜化，那么治療2型糖尿病藥物的研發(fā)所需的暴露人群數(shù)量應(yīng)該超出以上的推薦樣本量。在提交以治療2型糖尿病為目的新藥的上市申請時，推薦Ⅲ期臨床試驗至少有2500名受試者使用試驗藥物(新藥);其中至少1300～1500名受試者使用試驗藥物治療1年或更長時間;至少需要300～500名受試者使用試驗藥物治療18個月或更長的時間。

　　應(yīng)該研究這些試驗藥物作為單獨(dú)治療以及在臨床實(shí)踐中與可能合并用的其他降糖藥物聯(lián)合治療的療效。由于2型糖尿病的治療常常需要聯(lián)合治療，所以在評價試驗藥物與其他降糖藥物治療的試驗中，應(yīng)該更重視整體的暴露人群和試驗持續(xù)的時間。鼓勵進(jìn)行6～12個月長期對照試驗，并期望用于批準(zhǔn)的相關(guān)安全性信息可以在最初提交申請時一并提交。

　　對于所有治療糖尿病的新藥研發(fā)計劃來說，應(yīng)該考慮以下可能的因素，如亞組的性別、年齡、種族、疾病病程和嚴(yán)重程度(按照基線HbA1c水平分類)、可能聯(lián)合使用的藥物及其相互作用、伴隨藥物之間的以及其他與產(chǎn)品和適應(yīng)癥有關(guān)的因素，計劃Ⅲ期臨床試驗的規(guī)模以便更好的評價各亞組療效的一致性。各個治療組通過隨機(jī)化應(yīng)能很好的平衡這些因素，同時確保分配均衡。對于有限的因素來說隨機(jī)化分層可能是有必要的，特別強(qiáng)調(diào)的是基線水平的變化假設(shè)影響到了安全性或有效性。

　　大多數(shù)治療糖尿病的藥物都需要進(jìn)行劑量調(diào)整，以對血清或血漿葡萄糖或HbA1c取得特定療效。主要有效性指標(biāo)的評價應(yīng)該在劑量調(diào)整結(jié)束后(例如，3個月)進(jìn)行，以便更好的反映所研究給藥方案的穩(wěn)定效果。

　　不管Ⅲ期臨床試驗選擇何種對照藥，評價有效性試驗中對照階段的持續(xù)時間是很重要的。在近年批準(zhǔn)的藥品的持續(xù)時間超過1年的研究中，申請人所采用的典型臨床試驗設(shè)計是：先進(jìn)行至少6個月的隨機(jī)、對照試驗，隨后再進(jìn)行持續(xù)6個月或更長時間的延伸試驗。當(dāng)在決定選擇對照還是非對照的延伸試驗時，申請人應(yīng)該權(quán)衡利弊，并應(yīng)該確保所選擇的試驗設(shè)計將提供可解釋的長期數(shù)據(jù)。

　　雖然非對照延伸試驗仍允許用于擴(kuò)充安全性數(shù)據(jù)庫(暴露人數(shù)和治療持續(xù)時間)，但是，由于缺乏對照組，非對照試驗的安全性和有效性數(shù)據(jù)的解釋是有限的。

　　因為糖尿病人群容易發(fā)生某些疾病(例如心血管疾病和腎功能損害等)，所以只有長期的比較性的安全性數(shù)據(jù)才可以用來評估這些常見但又非常重要的疾病在試驗組和對照組之間的發(fā)生率。如果臨床前或Ⅱ期或Ⅲ期試驗已顯示出藥物存在安全問題時，需要開展持續(xù)時間長于1年、有合適的陽性對照試驗，并由獨(dú)立的安全性委員會來判斷安全性終點(diǎn)。更長時間的對照數(shù)據(jù)還可以更好的評價藥物對血糖作用的相對持久性。然而，此類研究的退出率可能很高，因此，在試驗設(shè)計時應(yīng)考慮可以維持良好血糖控制的治療方案。

　　另外，需證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會造成不可接受的心血管風(fēng)險的增加。參見 《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險評價指導(dǎo)原則》。

　　對于包括胰島素和胰島素類似物在內(nèi)的治療用蛋白制劑和單克隆抗體，提交上市申請前，應(yīng)該在可合理代表其目標(biāo)人群的受試者中進(jìn)行至少6～12個月的研究來評價其免疫原性。如果確認(rèn)其有過敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)等不良事件特性，那么可能會要求持續(xù)時間長于12個月的額外研究。

　　(四)上市前安全性評估

　　從以下幾個方面進(jìn)行新藥的安全性評估：臨床前研究的結(jié)果、基于藥物作用機(jī)制的考慮、具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制藥物的已知毒性以及之前的臨床試驗結(jié)果。換句話說，安全性評估就是以先前經(jīng)驗為基礎(chǔ)的反復(fù)不斷的評估過程。

　　此外，控制低血糖事件的發(fā)生是糖尿病管理的一部分。對于單獨(dú)使用或與已批準(zhǔn)的藥物聯(lián)合使用的新降糖藥，應(yīng)評價其是否有引起或加重低血糖發(fā)生的趨勢?？山邮艿牡脱秋L(fēng)險雖然沒有絕對的定義，但通常情況是指與已有治療相比較低血糖風(fēng)險，與已有的新藥進(jìn)行直接比較的低血糖風(fēng)險且以上兩種藥物在試驗中達(dá)到了相似的血糖控制。此外，糖尿病患者常常使用多種藥物聯(lián)合治療，不僅是為控制血糖，而且也用于控制心血管疾病危險因素，例如高血壓和高脂血癥、糖尿病微血管和神經(jīng)病變等并發(fā)癥。新的試驗藥物與其他藥物之間的相互作用可能會引起不良事件，應(yīng)該對這些不良事件進(jìn)行考量、記錄和報告。最終，除了糖尿病以外的合并癥加重時，應(yīng)該確認(rèn)、記錄并與對照組相似不良事件的發(fā)生率進(jìn)行對比分析。

　　在研發(fā)任何階段，如發(fā)現(xiàn)藥物或相關(guān)藥物出現(xiàn)特定的安全性信號(如心血管及其他時間)，都應(yīng)該在足夠數(shù)量的、具有該安全性問題的高危人群進(jìn)行對照性研究。研究應(yīng)該在何時進(jìn)行(批準(zhǔn)前或批準(zhǔn)后)取決于安全性信號的強(qiáng)度和性質(zhì)，以及該治療是否相對現(xiàn)有治療方法有明顯的優(yōu)勢。

　　(五) 統(tǒng)計學(xué)的考慮重點(diǎn)

　　標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計學(xué)要求適用于糖尿病藥物或生物制品的研發(fā)項目。以下討論強(qiáng)調(diào)了這些治療用藥物的幾個需要特殊考慮的方面。

　　1.樣本量

　　在以HbA1c從基線的改變作為主要療效終點(diǎn)的優(yōu)效性試驗設(shè)計中，樣本大小的計算應(yīng)該以雙側(cè)顯著性檢驗為基礎(chǔ)，設(shè)定顯著性水平為0.05，把握度至少為0.80。效應(yīng)大小應(yīng)代表有臨床意義的差異。

　　與陽性藥為對照藥的非劣效性臨床試驗的樣本大小應(yīng)該以單側(cè)顯著性檢驗為基礎(chǔ)，設(shè)定顯著性水平為0.025，把握度至少為0.80。因為計算依賴非劣效界值，申請人應(yīng)該提供界值的選擇依據(jù)，通常，可接受的HbA1c非劣效界值是0.3%或0.4%，該值不應(yīng)大于陽性對照藥在之前進(jìn)行的安慰劑對照試驗中的療效的保守估計值。

　　2.防止治療中提前退出患者的數(shù)據(jù)丟失

　　鼓勵申請人獲得所有受試者的HbA1c數(shù)值，包括那些提前退出試驗或在臨近試驗完成時，由于血糖控制差而接受補(bǔ)救藥物治療的受試者。采集完整的數(shù)據(jù)能夠易于實(shí)現(xiàn)真正意向性分析(ITT)的目標(biāo)(例如，所有隨機(jī)化受試者的分析)，并且也是同樣作為衡量臨床試驗良好實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.分析方法

　　建議用調(diào)整HbA1c基線值后的HbA1c相對基線的變化值來分析組間差異[例如，基線HbA1c在模型中作為協(xié)變量的協(xié)方差分析(ANCOVA)]。如果合適，治療以外的因素可以包含在模型中，特別是與結(jié)局有重要關(guān)聯(lián)且獨(dú)立于本治療之外的變量，以及用于隨機(jī)化分層的變量。

　　盡管人們試圖獲得所有受試者完整的HbA1c數(shù)據(jù)，但是在糖尿病的臨床試驗中，中途退出試驗常常是不可避免的。數(shù)據(jù)缺失問題沒有唯一通用的分析解決辦法。在糖尿病試驗中末次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)的統(tǒng)計學(xué)方法易于應(yīng)用且清晰明了。對于針對有效性的試驗，常常是更多的服用安慰劑的患者因缺乏療效而提前退出試驗，此時采用LOCF方法往往保守地估計了新藥療效，低估了藥物相對于安慰劑的真實(shí)療效。申請人選擇處理不完全數(shù)據(jù)的主要方法要考慮預(yù)期的缺失數(shù)據(jù)和HbA1c時效關(guān)系，這種方法是可靠的。同時應(yīng)用其他分析方法也可以支持這些結(jié)果。對于由于患者血糖控制不佳而采用補(bǔ)救治療而產(chǎn)生數(shù)據(jù)丟失的研究，同樣建議進(jìn)行附加的分析。這些敏感性分析應(yīng)該考慮到補(bǔ)救治療藥物的療效對試驗結(jié)果的影響。

　　全分析集應(yīng)該是優(yōu)效和非劣效性試驗中的主要分析人群?？梢杂萌治黾淖蛹M(jìn)行支持性分析，尤其是對于非劣效的分析。

　　對于撤藥試驗設(shè)計，需要根據(jù)其主要終點(diǎn)的類型來進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。如果可以收集治療失敗的時間，則應(yīng)該使用生存分析方法。如果治療終點(diǎn)是治療成功或者失敗，則應(yīng)該使用分類指標(biāo)的分析方法。

　　如果主要療效終點(diǎn)達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義，則可以考慮次要終點(diǎn)的有效性評價。對于所有臨床相關(guān)的計劃用于藥品說明書的次要療效終點(diǎn)的分析應(yīng)當(dāng)控制其1類錯誤，以給說明書中的包含內(nèi)容提供統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

　　對于所有連續(xù)型療效終點(diǎn)指標(biāo)，申請人應(yīng)該報告由主統(tǒng)計模型估計出的組間差異的最小二乘均值和其對應(yīng)的95%可信區(qū)間。

　　應(yīng)采用統(tǒng)計學(xué)的方法比較組間低血糖的發(fā)生率。如果采用分析計數(shù)資料，那么申請人需使用可靠的統(tǒng)計學(xué)方法分析，這種方法應(yīng)當(dāng)考慮到每個患者發(fā)生的非獨(dú)立事件。

　　4.繪圖方法

　　完成試驗受試者的療效隨時間變化的趨勢應(yīng)當(dāng)采用圖形展示。鼓勵使用附加的圖形來展示有關(guān)藥物療效的數(shù)據(jù)。

　　附錄

　　降糖藥物引起的低血糖

　　為了說明治療糖尿病新藥的低血糖風(fēng)險，建議將低血糖風(fēng)險定義標(biāo)準(zhǔn)化。

　　低血糖按嚴(yán)重程度分為以下幾類：

　　重度低血糖：指患者需要他人幫助才能獲得碳水化合物、胰高血糖素或其他搶救措施。低血糖發(fā)作可能伴隨神經(jīng)低血糖癥狀，嚴(yán)重時誘發(fā)癲癇樣抽搐或昏迷。此類事件，可能沒有血糖測量值記錄，但是隨著血糖恢復(fù)至正常，其神經(jīng)癥狀可恢復(fù)，則充分證明了此類事件是低血糖引起的。

　　獲得證實(shí)的癥狀性低血糖：具有典型的低血糖癥狀，且血漿葡萄糖濃度小于或等于70mg/dL(3.9mmol/L)。

　　無癥狀性低血糖：無典型的低血糖癥狀，但是血糖濃度小于或等于70mg/dL(3.9mmol/L)。

　　可能的癥狀性低血糖：期間有低血糖癥狀而未進(jìn)行血漿葡萄糖值的測定，但是推斷其癥狀的原因為血糖濃度小于或等于70mg/dL(3.9mmol/L)。因為大多數(shù)糖尿病患者選擇口服碳水化合物來緩解癥狀而不進(jìn)行血糖檢測，所以承認(rèn)這些事件為可能的低血糖事件是很重要的。這些沒有進(jìn)行低血糖檢測的自發(fā)報告的事件，對臨床試驗評估來說，可能不是適宜的結(jié)局指標(biāo)，但是應(yīng)該做相應(yīng)記錄。

　　相對的低血糖：糖尿病患者報告的低血糖典型臨床癥狀，并自認(rèn)為發(fā)生了低血糖，但是測量的血糖濃度大于70mg/dL(3.9mmol/L)。對于長期血糖控制很差的患者，當(dāng)血糖濃度下降，但仍高于70mg/dL(3.9mmol/L)以上時發(fā)生低血糖癥狀。這種情況會引起患者不適且可能限制血糖理想達(dá)標(biāo)，但不會產(chǎn)生直接危害。對臨床試驗評估來說，可能不是適宜的結(jié)局指標(biāo)，但是應(yīng)該做相應(yīng)記錄。

　　至少應(yīng)記錄上述前三個類別的低血糖：重度低血糖、有記錄的癥狀性低血糖和無癥狀性低血糖。

　　目前，在臨床研究中記錄低血糖發(fā)生頻率沒有統(tǒng)一的規(guī)定。推薦記錄每一類低血糖事件的受累的受試者比例(百分比)和事件發(fā)生率。這些數(shù)據(jù)可以作為補(bǔ)充信息。此外，希望能記錄發(fā)生不同低血糖事件的受試者的分布情況。對于低血糖事件來說，申請人應(yīng)該提供其可能誘發(fā)因素(如：漏餐、運(yùn)動)及其特點(diǎn)(如：日間或夜間低血糖的發(fā)生時間)。