本指導(dǎo)原則的目的是協(xié)助藥品研發(fā)者和臨床研究者進(jìn)行因A型(甲型)和B型(乙型)流感(包括季節(jié)性和大流行性流感)病毒所致疾病的治療和/或預(yù)防藥物的臨床研究。本指導(dǎo)原則表明了國家食品藥品監(jiān)督管理局目前對該類藥物臨床總體研究方案以及相關(guān)研究設(shè)計的考慮，以支持流感藥物的研發(fā)。預(yù)防或治療流感的藥物臨床研究指導(dǎo)原則是在借鑒國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和同類產(chǎn)品研發(fā)基礎(chǔ)上，由藥品審評人員、藥物申辦者、臨床研究者經(jīng)充分討論后制定。隨著流感治療和預(yù)防科學(xué)研究的不斷進(jìn)展，本指導(dǎo)原則也可能會作進(jìn)一步修訂。

　　本指導(dǎo)原則不適用于C型(丙型)流感治療和/預(yù)防藥物，以及流感疫苗和疫苗佐劑的臨床研究。

　　預(yù)防或治療流感的藥物臨床研究指導(dǎo)原則不包括對臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計分析一般問題的討論。相關(guān)問題請查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他相關(guān)指導(dǎo)原則和ICH相關(guān)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對只在流感藥物臨床研究中出現(xiàn)的特定試驗和試驗設(shè)計問題。

　　本指導(dǎo)原則只是說明本機(jī)構(gòu)目前對該問題的看法，不具有法律強(qiáng)制性，除非已經(jīng)在特殊藥政法規(guī)或法令要求中進(jìn)行了說明。

　　二、背景

　　有效的疫苗是控制流感傳播的核心，抗病毒藥物一般用于治療確定的流感疾病，并在某些情況下用于疾病暴露前或暴露后的預(yù)防?？共《舅幬镆驯慌鷾?zhǔn)用于治療和/或預(yù)防A型和B型流感，批準(zhǔn)用于流感的抗病毒藥物主要為金剛胺類和神經(jīng)氨酸酶抑制劑。

　　最近對新型流感毒株大范圍傳播可能性的關(guān)注增加了人們對流感藥物研發(fā)的興趣，“人禽流感”、 “大流行性流感” 及“季節(jié)性流感”均成為公眾關(guān)注的衛(wèi)生問題，前兩者的公眾關(guān)注度甚至更高[1]。

　　三、研究方案

　　(一)總則

　　一般是在自然發(fā)生的流感疾病傳播情況下進(jìn)行臨床試驗，以評價流感藥物的療效。需要注意的是，對治療季節(jié)性流感有效的藥物可能對大流行性流感無效或同樣有效。因此，應(yīng)通過從細(xì)胞培養(yǎng)和動物研究產(chǎn)生的其他數(shù)據(jù)以及流行時所收集到的臨床數(shù)據(jù)，探索藥物在不同病毒株或病毒亞型間不同反應(yīng)的潛在差異(包括從人感染中分離出的禽類毒株)。

　　由于流行性和大流行性流感均牽涉到公共衛(wèi)生的問題，因此，疾病的多變性、有限的治療選擇和研究新選擇藥物面臨的挑戰(zhàn)，以及研發(fā)藥物新的給藥途徑都令人關(guān)注。建議設(shè)計的給藥途徑應(yīng)能提供支持性信息，使得研究過程中出現(xiàn)公共衛(wèi)生突發(fā)事件時可獲得研究性藥物。同時，建議在相應(yīng)新藥研究過程中提前制定轉(zhuǎn)變?yōu)榱餍行院痛罅餍行郧闆r下進(jìn)一步探索和證實藥物療效的方案。

　　因為感染人群廣泛多樣性，患有并存疾病可與流感疾病本身和治療相互作用，所以在合適人群中進(jìn)行充分盲態(tài)、嚴(yán)格對照的研究來產(chǎn)生可靠、安全性數(shù)據(jù)非常重要。申請者應(yīng)該提供臨床試驗的毒性分級方案。

　　1.非臨床研究

　　在開始臨床試驗前，申辦者應(yīng)使用從人類臨床感染和/或動物得到的流感病毒(可以作為新臨床毒株的來源)的多種類型、亞型和毒株來研究候選藥物的作用機(jī)制和抗病毒活性。對于作用機(jī)制不是直接抗病毒作用的候選藥物，申請者應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、生物化學(xué)和基因?qū)W研究，以支持它們的動物毒性研究(如基因小鼠靶點敲除，受體結(jié)合研究和氨基酸序列同源性分析)。不同的可能作用機(jī)制可影響探索風(fēng)險-獲益平衡類型的研究(如預(yù)先存在免疫異常的患者，針對疾病過程的免疫調(diào)節(jié)劑的可能作用)。

　　在細(xì)胞培養(yǎng)實驗中應(yīng)對候選藥物的活性進(jìn)行評估，并根據(jù)這些結(jié)果，在適當(dāng)?shù)牧鞲懈腥緞游锬Ｐ椭性u估其體內(nèi)活性。申辦者還應(yīng)評估候選藥物對其他模擬或加重流感的病原體的作用，包括相似疾病或并發(fā)癥有關(guān)的其他呼吸病毒和細(xì)菌。

　　動物研究可用于：

　　· 探索候選藥物對抗不同流感毒株的活性，包括新型毒株;

　　· 探索接種量大小的效果;

　　· 比較給藥方案與給藥途徑;

　　· 確定藥物在適當(dāng)解剖部位的濃度;

　　· 探索暴露-應(yīng)答關(guān)系;

　　· 探索在免疫功能缺失宿主中的活性;

　　· 鑒定病毒的抗性與傳播性;

　　· 鑒定疾病發(fā)作時所對應(yīng)的治療時間。

　　動物研究計劃應(yīng)包括支持模型選擇和特征的信息、模型中疾病自然史的詳細(xì)信息以及建議的研究設(shè)計。當(dāng)設(shè)計動物研究時，申辦者應(yīng)考慮一些因素，諸如病毒株和適應(yīng)宿主要求的相關(guān)性、疾病在動物模型的自然史、病毒疫苗作用、藥物/劑量和時間效應(yīng)、可得到的與人暴露-應(yīng)答和結(jié)果有關(guān)的資料。

　　細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型研究不得作為臨床試驗的替代研究，但是，它們可以對臨床試驗設(shè)計作出重要貢獻(xiàn)，包括劑量考慮和抗藥性監(jiān)測計劃，并且，它們還能夠輔助探索臨床試驗結(jié)果的普遍性。

　　病毒學(xué)評估和抗藥性監(jiān)測構(gòu)成抗流感病毒藥物研究的整體。在整個研究過程中，申辦者應(yīng)連同非臨床和臨床研究建議一起，提出病毒學(xué)計劃和建議。

　　2.早期臨床研究

　　2.1 激發(fā)研究(Challenge studies )

　　初始活性評估包括Ⅰ期人體藥代動力學(xué)(PK)和耐受性研究后，國外數(shù)個新藥均進(jìn)行了激發(fā)研究。在激發(fā)研究中，對健康志愿者接種特定的流感病毒激發(fā)毒株，并在接種激發(fā)毒株前(預(yù)防研究)或后(治療研究)給予研究用抗病毒藥物。與自然發(fā)生的流感病毒相比，激發(fā)毒株為減毒病毒，它產(chǎn)生的癥狀要輕微一些。激發(fā)研究中的藥效學(xué)(PD)終點包括臨床呼吸癥狀、流出鼻涕的重量以及鼻清洗液中病毒清除的定量檢測值。

　　激發(fā)研究由申請人自愿選擇進(jìn)行。這里提醒申請人關(guān)注的是，激發(fā)研究可以提供有用的暴露-應(yīng)答和安全性信息，并且還有利于證明在流感季節(jié)之外的控制條件下藥物在人體的抗病毒活性。從激發(fā)研究得到的數(shù)據(jù)可以為Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的劑量選擇提供信息，還有利于探索藥物在不同的時間對病毒暴露所發(fā)揮的作用。但是，由于與自然發(fā)生的流感病毒相比，激發(fā)毒株為減毒病毒，它產(chǎn)生的癥狀要輕微一些，因此激發(fā)研究不能作為確證性試驗以達(dá)到上市許可的目的;另外，因為組織分布、病毒復(fù)制、宿主對新型毒株的應(yīng)答等現(xiàn)象可能與已充分鑒定的激發(fā)毒株特征有著很大的差異，所以激發(fā)研究的結(jié)果不能預(yù)測對新傳播型流感毒株和大流行性毒株的治療結(jié)果。

　　是否進(jìn)行激發(fā)研究基于經(jīng)充分安全性檢測的激發(fā)毒株的可用性以及激發(fā)研究的倫理學(xué)問題。由于倫理學(xué)、安全性和防護(hù)問題，使用高致病性或未知致病性的新型毒株并不是一個好的選擇。

　　申請者應(yīng)根據(jù)動物和人類PK和耐受性數(shù)據(jù)、細(xì)胞培養(yǎng)EC50值、動物模型PK/PD數(shù)據(jù)和其他任何相關(guān)信息提供激發(fā)研究的劑量選擇依據(jù)。

　　2.2 Ⅱ期臨床劑量探索研究

　　Ⅱ期臨床劑量探索研究的設(shè)計取決于Ⅲ期臨床研究的人群種類和研究用藥物的起始安全性特征。特別建議申請者在設(shè)計Ⅲ期臨床試驗前進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。從Ⅰ期臨床研究或激發(fā)研究直接進(jìn)展到Ⅲ期臨床研究會產(chǎn)生無法解釋的或不能應(yīng)用的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，尤其是在不能明確確定劑量選擇并缺乏依據(jù)時。通常使用統(tǒng)計學(xué)把握度設(shè)計Ⅱ期臨床劑量探索研究，以觀察病毒清除的差異(如與基線比較的持續(xù)時間、數(shù)量差異)。包括臨床癥狀差異作為次要終點。病毒學(xué)終點的差異與臨床癥狀的數(shù)字趨勢可用于以后Ⅲ期臨床研究選擇劑量的依據(jù)。

　　應(yīng)指出的是，臨床劑量-應(yīng)答研究(dose-response studies )是一類適當(dāng)?shù)?、良好對照的研究，如果在適當(dāng)?shù)娜巳褐袦y定了適當(dāng)?shù)慕K點，該類研究就可以提供充實的有效性證據(jù)。另外，通過臨床劑量-應(yīng)答研究同時可以獲得暴露-應(yīng)答研究(exposure-response studies)數(shù)據(jù)，后者可以為不同劑量、劑量方案或劑型的批準(zhǔn)提供信息支持。根據(jù)研究終點，暴露-應(yīng)答信息可以：

　　· 幫助將體外抗病毒陽性(EC50)與暴露量聯(lián)系起來;

　　· 幫助將動物與人類試驗的結(jié)果聯(lián)系起來;

　　· 為使用合理的劑量范圍設(shè)計臨床終點試驗提供指導(dǎo);

　　· 在某些情況下，鑒定抗不同流感類型和亞型的藥物陽性特征;

　　· 允許在不同的劑量下明確權(quán)衡獲益與風(fēng)險。

　　目前，還不清楚什么暴露參數(shù)或PD應(yīng)答參數(shù)能夠最好地預(yù)測抗流感的療效結(jié)果。但是，常常會測定鼻洗液中病毒清除的持續(xù)時間和臨床癥狀，如鼻塞、發(fā)熱、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、頭痛和惡寒/發(fā)汗。典型的流感主要限于呼吸道，一般不會引起全身性病毒血癥;但是，最近有報告稱從其他器官系統(tǒng)分離出了A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-應(yīng)答研究中病毒學(xué)參數(shù)的選擇可能取決于所研究的流感毒株。

　　(二)Ⅲ期臨床試驗具體考慮

　　1.研究設(shè)計

　　1.1 治療性研究：無并發(fā)癥的急性流感

　　對于評價無并發(fā)癥的輕度至中度流感治療的研究，應(yīng)該使用安慰劑對照設(shè)計，而不是非劣效性設(shè)計。因為相對于這些人群來說，接受安慰劑的風(fēng)險很低，而且，已有治療的療效是有限(時間-癥狀改善相差1天)且可變的，并不能夠很好地進(jìn)行預(yù)測以充分支持非劣效性界值。并且，流感多變的臨床過程也使得非對照的數(shù)據(jù)或歷史對照難以解釋或不足以支持研究用藥物的療效。

　　目前認(rèn)為，根據(jù)藥物相對于安慰劑明顯優(yōu)效來批準(zhǔn)抗流感藥物更為可靠。

　　除了安慰劑對照的研究之外，流感治療研究還可以考慮下列設(shè)計：1)在其他方面健康的成人和兒童中使用已批準(zhǔn)的抗病毒藥物(作為對照)進(jìn)行優(yōu)效性研究;2)給予患有危及生命的流感的受試者標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療(常規(guī)護(hù)理)作為對照進(jìn)行優(yōu)效性研究;和3)如果較高的劑量的應(yīng)答顯示顯著大于較低的劑量，進(jìn)行劑量-應(yīng)答(濃度-應(yīng)答)研究。

　　1.2 治療性研究：住院患者中的嚴(yán)重流感

　　目前幾乎沒有抗流感病毒藥物在住院的嚴(yán)重流感患者中進(jìn)行了相應(yīng)研究，也沒有一個藥物獲得了相應(yīng)適應(yīng)癥。由于還沒有隨機(jī)研究顯示目前的抗病毒藥物對嚴(yán)重流感的療效，因此，不可能進(jìn)行陽性對照的非劣效性研究。盡管缺乏研究顯示抗病毒藥物對嚴(yán)重流感治療的益處，但考慮到患有嚴(yán)重流感的住院患者使用安慰劑對照面臨一定倫理問題。因此，建議采用以下研究設(shè)計以替代嚴(yán)重流感的安慰劑對照試驗：1)隨機(jī)的劑量 - 應(yīng)答研究，以證明顯著的劑量 - 應(yīng)答;和 2)優(yōu)效性附加藥物研究，以顯示研究用新藥加上標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(僅獲批用于急性單純性流感的藥物超出說明書范疇用于治療嚴(yán)重的住院流感也可視為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理)。

　　由于流感的爆發(fā)流行不可預(yù)知，而且，入選嚴(yán)重的或住院患者很可能比入選無并發(fā)癥的患者更加困難，因此，申請者應(yīng)考慮選擇多地區(qū)多中心進(jìn)行研究。

　　1.3 預(yù)防性研究

　　國內(nèi)臨床實踐中，為避免抗藥性產(chǎn)生，對于普通季節(jié)性流感一般不常規(guī)推薦使用抗病毒藥物預(yù)防流感。但在某些特殊情況下，如無法使用疫苗預(yù)防的人群(流感疫苗禁忌人群，如對雞蛋或疫苗中其他成分過敏者、格林巴利綜合癥患者等)，高危環(huán)境下人群，易感人群和高危人群(包括感染流感容易造成嚴(yán)重并發(fā)癥的人員，如干細(xì)胞移植患者、器官移植患者)，有時應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行非暴露后及暴露后預(yù)防具有一定積極意義。同時在緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)(如新流感大流行)時，預(yù)防性疫苗尚難以及時獲取的情況下，抗病毒藥物預(yù)防性應(yīng)用對切斷傳播途徑，保護(hù)公眾健康可能是十分必要的，尤其針對高危人群。因此，鼓勵在相應(yīng)新藥研發(fā)中進(jìn)行預(yù)防性研究，以為特殊情況下或緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)下藥物的使用提供支持性信息。

　　需要注意的是，由于導(dǎo)致大流行性流感或人禽流感(與季節(jié)性流感相比)或特殊流感亞型的毒株可能具有不同于臨床試驗研究毒株的毒力，在以普通季節(jié)性流感患者為研究對象的預(yù)防性臨床試驗可能不能真正反映藥物對新毒株的抗病毒作用，因而不能據(jù)此獲得預(yù)防大流行性流感或人禽流感(與季節(jié)性流感相比)或特殊流感亞型的適應(yīng)癥。但是考慮到抗病毒藥物的分子靶點一般不顯示亞型特異性，相似的分子靶點從理論上推測可能具有一定作用，如果以普通季節(jié)性流感患者為研究對象的預(yù)防性臨床試驗可以支持藥物預(yù)防普通季節(jié)性流感，那么該研究可以為緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)下藥物的緊急使用提供必要的支持性信息。另外，從高危人群研究得到的信息也可以幫助了解在流感大流行環(huán)境下一般人群可能出現(xiàn)的事件。例如，正如在幼兒和免疫低下的患者中所報告的一樣，對流感具有較小免疫性、并具有較高或延長的病毒復(fù)制風(fēng)險的人群研究結(jié)果可以提供一些有用信息，如抗藥性產(chǎn)生的可能途徑，以及在流感大流行環(huán)境下藥物劑量或治療時間與治療結(jié)果之間的關(guān)系等。

　　預(yù)防性研究設(shè)計應(yīng)包括以下兩點內(nèi)容：1)記錄流感傳播后在社區(qū)中的干預(yù)，以了解藥物在一般意義上的預(yù)防作用;和 2)記錄對暴露于確定的或臨床假定病例的家庭或機(jī)構(gòu)(如醫(yī)院、養(yǎng)老院)的干預(yù)，以觀察暴露后預(yù)防的作用。樣本量和風(fēng)險-獲益評估可能受假定的暴露程度的影響。例如，家庭住戶或療養(yǎng)院的病毒接觸者所處的疾病風(fēng)險可能大于隨機(jī)招募的社區(qū)居民。

　　在從公共醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得了關(guān)于藥物預(yù)防的明確建議的情況下(如療養(yǎng)院中開始爆發(fā)流感后)，將不可能進(jìn)行單純安慰劑對照。一般情況下，可以考慮進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理、安慰劑對照的試驗。預(yù)防性研究設(shè)計時需要考慮以下方面：1)在預(yù)防研究中，安慰劑對照組有癥狀的感染率隨季節(jié)和人群變化而發(fā)生很大的變化，而且，任何治療組中患病結(jié)果的絕對數(shù)量均可能很少;2) 接種疫苗的狀態(tài)和傳播的病毒毒株的變化也可以對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響;3)非劣效性比較因觀察到的流感患者數(shù)量很少，且得到的置信區(qū)間很大，導(dǎo)致很難確定新藥的作用。如對兩種陽性藥物的預(yù)防作用進(jìn)行比較，最終觀察到的流感疾病患者很少或沒有，該結(jié)果可能表明兩種藥物的作用相似或沒有發(fā)生真正的流感爆發(fā)。

　　最直接的家庭流感預(yù)防研究設(shè)計是所有有感染癥狀的陽性病例均接受相同的處理(即所有患者均不使用任何陽性藥物進(jìn)行治療，所有患者均使用同一研究藥物進(jìn)行治療，或所有患者均使用特定的選擇性干預(yù)進(jìn)行治療)。然后，以家庭為單位隨機(jī)分配到研究用藥物組或?qū)φ账幬?如安慰劑)組，這樣就可以使同一家庭的所有成員均接受相同的分配。該設(shè)計不能夠提供關(guān)于陽性病例的治療自身是否可以減少二代傳播的信息，也不能夠提供關(guān)于兩種干預(yù)措施之間潛在的相互作用信息。

　　一項4組的析因設(shè)計研究可以用于回答關(guān)于流感傳播的問題(詳見統(tǒng)計學(xué)考慮部分)。在該研究中，陽性病例和家庭接觸者均被隨機(jī)分配至治療組或安慰劑組。

　　2.研究人群

　　盡管流感影響到整個人群，考慮到易操作性等因素，Ⅲ期臨床試驗最初可以在健康的、無并發(fā)癥的急性流感人群中進(jìn)行。但是申請者也應(yīng)該對具有流感并發(fā)癥高風(fēng)險的人群進(jìn)行研究，因為在健康成人中獲取的安全有效性特征不能延伸到該類人群，而他們又是流感防治中需重點關(guān)注的人群。這些人群包括老年人、兒科人群、孕婦、患有基礎(chǔ)性疾病人群(如患有呼吸或心臟疾病人群以及免疫功能低下人群)，如上所述，在處于嚴(yán)重流感并發(fā)癥風(fēng)險的人群中，可能難以進(jìn)行安慰劑對照研究，建議進(jìn)行劑量-應(yīng)答研究、或者相對陽性對照或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的優(yōu)效性研究以進(jìn)行療效比較。

　　因為：①成人中可能存在事先暴露和對病毒具有免疫保護(hù)，這可能影響流感疾病和治療應(yīng)答，這不同于兒童;和 ②兒童與成人的病毒清除方式可能不同，因此不能從成人研究外推抗病毒藥物在兒童中的療效，故僅在兒童中進(jìn)行PK和安全性研究將不能使藥物獲批用于兒科人群。為了獲得相應(yīng)適應(yīng)癥，申辦者必需在兒科人群中進(jìn)行具有臨床療效終點和完整的安全性評價的嚴(yán)格控制臨床研究。

　　3.入選標(biāo)準(zhǔn)

　　對于治療性研究，入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括社區(qū)中記錄的流感(即有流行病學(xué)證據(jù))和臨床流感樣癥狀的發(fā)生，入選時受試者可同時進(jìn)行快速病毒學(xué)實驗室檢測。

　　在入選標(biāo)準(zhǔn)中加入快速病毒學(xué)檢測目的是使入選人群中有更多的受試者最終病毒學(xué)證據(jù)呈陽性。但是需要注意的是，目前所有的快速檢測均具有局限性，而且，在發(fā)生季節(jié)性傳染病期間，一些快速診斷的陽性和陰性預(yù)測值可能不會優(yōu)于臨床篩選標(biāo)準(zhǔn)。另外，新型流感毒株可能具有不同的檢測性能和不同的最佳取樣部位，而這不可能根據(jù)以前的傳播毒株的研究進(jìn)行預(yù)測。

　　需注意的是，疫苗接種量較高的人群可能通過減少對照組中疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重度而降低顯示治療利益的可能性，或者如一些研究所示，如果預(yù)先存在的免疫力和藥物治療具有加和性或協(xié)同性，該人群實際上可能會增強(qiáng)治療利益。如上所述，因為疫苗接種狀況可能影響療效結(jié)果，所以它應(yīng)作為一個入選標(biāo)準(zhǔn)或分組因素。如果在接種疫苗相同的時間段內(nèi)服用抗病毒藥物，抑制疫苗病毒的復(fù)制，藥物可能在理論上對活病毒流感疫苗的應(yīng)答產(chǎn)生有害作用;因此，最近接種過活病毒疫苗的人一般不得參加研究。另外，新藥物對滅活疫苗的作用也不一定與以前臨床的表現(xiàn)一致。因此，疫苗接種狀況的認(rèn)真記錄和相互作用的適當(dāng)分析是研究設(shè)計、執(zhí)行和解釋的重要部分。

　　4.盲法

　　由于臨床有效性終點的主觀性，以及流感自然多變性與藥物有益或不良作用之間的潛在混淆性，強(qiáng)烈推薦使用雙盲研究。

　　5.劑量選擇和給藥途徑

　　動物研究、激發(fā)研究和劑量范圍探索研究均有助于為關(guān)鍵性臨床試驗進(jìn)行劑量選擇。在所有這些研究中均可以評估暴露-應(yīng)答關(guān)系，而且，還可以探索PD參數(shù)(如病毒清除率有關(guān)的參數(shù))。如上所述，強(qiáng)烈建議申辦者在設(shè)計Ⅲ期臨床試驗前進(jìn)行適當(dāng)?shù)蘑蚱谂R床研究。

　　對于一些藥物，可以考慮多種給藥途徑，而且，由于給藥途徑不同，可能會出現(xiàn)不同的劑量、安全性和療效問題。例如，口服形式可能適合無并發(fā)癥的流感，靜脈注射制劑可能更加適合不能夠使用口服制劑的重病患者。對于吸入途徑，根據(jù)非臨床數(shù)據(jù)確定臨床試驗的劑量可能具有挑戰(zhàn)性。另外，如果與季節(jié)性流感病毒比較，新毒株可在更大范圍的器官內(nèi)進(jìn)行病毒復(fù)制，那么吸入用藥可能不足以提供有效作用。應(yīng)在已患有肺部疾病的患者中評價經(jīng)吸入途徑釋放的藥物的安全性，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌踩胧┖捅O(jiān)查，因為肺部疾病個體患者發(fā)生流感并發(fā)癥和吸入性藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險可能最高。

　　6.療效終點

　　6.1 總則

　　終點可以包括合并的客觀測定結(jié)果、衛(wèi)生保健專業(yè)人員的評價和患者報告的癥狀。對于所有類型的流感研究，療效終點沒有明確標(biāo)準(zhǔn)化。大多數(shù)臨床試驗均需要設(shè)定多個次要終點以顯示其作用與主要終點的一致性。需要注意的是，應(yīng)當(dāng)在方案中說明主要和次要終點的選擇原理。

　　病毒學(xué)指標(biāo)是一種替代終點，它不可作為主要終點用于流感抗病毒藥物的審批。因為在流感研究中，病毒學(xué)參數(shù)未顯示能夠可靠地預(yù)測臨床結(jié)果，所以臨床試驗通常對臨床結(jié)果進(jìn)行直接評估。但對于治療和預(yù)防設(shè)計，病毒學(xué)測定為重要的次要終點，其可以用作研究入選標(biāo)準(zhǔn)或可評價性的一部分。病毒分析測定也有助于對預(yù)防試驗中的終點進(jìn)行實驗室證實。特殊病毒亞型和毒株的鑒別也對次要分析具有重要意義。建議探索在相關(guān)部位進(jìn)行定量培養(yǎng)以及病毒負(fù)荷(包括無癥狀性清除)與二代傳播之間關(guān)系評估的方法學(xué)研究。

　　伴隨使用癥狀緩解藥物(如對乙酰氨基酚)可能增加終點評價的難度，如果使用，需在方案中明確規(guī)定，給藥需標(biāo)準(zhǔn)化，且應(yīng)進(jìn)行用藥的監(jiān)測，以使合并用藥所引起的偏倚減到最小。

　　6.2 無并發(fā)癥的急性單純性流感的治療

　　在無并發(fā)癥的急性流感治療的成人研究中，主要臨床終點建議為達(dá)到事先定義的癥狀改善水平的時間。主要終點癥狀包括發(fā)熱加一組流感癥狀(如頭痛、身痛、咽痛、鼻塞、流涕)。次要臨床終點建議為恢復(fù)正?；顒拥臅r間和體溫或主要終點所包括的其他各個癥狀消退的時間。

　　各癥狀測定應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，并建議提供確定依據(jù)。不建議將不同類型癥狀的分?jǐn)?shù)加合成總分?jǐn)?shù)或成為癥狀曲線下面積，因為很難對不同癥狀嚴(yán)重程度的單位進(jìn)行統(tǒng)一。

　　主要分析人群應(yīng)當(dāng)包括確診患有流感的所有受試者，而補(bǔ)充的分析還應(yīng)當(dāng)包括所有研究受試者。治療或符合方案人群的探索性分析可能有助于找出劑量給藥方法或指導(dǎo)說明中的問題。

　　6.3 重病住院患者的治療

　　對于需要住院的重病流感患者，建議的終點包括體征和癥狀、住院時間、對補(bǔ)充供氧或輔助通氣的要求、死亡率。終點的選擇可能因臨床情況和/或病毒毒株不同而變化。病毒清除的持續(xù)時間為重要的次要終點，其可能有助于Ⅱ期臨床研究進(jìn)行劑量比較或Ⅲ期臨床研究進(jìn)行劑量選擇。

　　6.4 預(yù)防

　　預(yù)防性研究的主要終點應(yīng)當(dāng)是癥狀和實驗室證實的流感的發(fā)生。受血清學(xué)抗體檢測時間限制，一般選擇癥狀記錄加血清學(xué)定向培養(yǎng)用于鑒定實驗室證實的癥狀性流感病例。對具有流感樣癥狀(有或沒有實驗室證實)的所有受試者進(jìn)行的補(bǔ)充分析可能是有用的次要終點，但是，它也可能反映的是癥狀與流感相似的非流感性疾病。

　　對實驗室證實為流感感染的所有受試者(包括所有出現(xiàn)癥狀和無癥狀的受試者計數(shù)作為“預(yù)防失敗”)進(jìn)行的分析可能是一個有價值的次要終點。但是，還不清楚預(yù)防無癥狀感染的相關(guān)性，因為流感預(yù)防的目標(biāo)是預(yù)防癥狀性疾病、而不是實驗室鑒定的血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。一方面，完全避免感染可能會更好，因為無癥狀感染患者即使有預(yù)防藥物存在也可能清除和傳播病毒。另一方面，如果在停止預(yù)防藥物后發(fā)生新的暴露，無癥狀感染就可能會提供保護(hù)避免疾病發(fā)生。

　　除了上述通常的主要目標(biāo)之外，分析在接受預(yù)防藥物的流感疾病患者中疾病程度是否輕于未接受者也是有價值的。需注意的是，由于使用陽性藥物的重要新發(fā)病例數(shù)相對較低，在大多數(shù)預(yù)防研究中，該結(jié)果可能難以評估。

　　6.5 治療目的為減少并發(fā)癥

　　作為流感疾病的一部分，如果結(jié)果和癥狀更加適合作為多組分主要終點的一部分，則不應(yīng)將它們分別視作并發(fā)癥。如果在研究終點中建議需要抗生素治療的并發(fā)癥，那么，細(xì)菌并發(fā)癥應(yīng)當(dāng)符合關(guān)于需要抗生素治療細(xì)菌感染的定義標(biāo)準(zhǔn)和適當(dāng)?shù)闹委熢瓌t。例如，鼻竇炎或支氣管炎的許多臨床診斷可能為流感自身臨床表現(xiàn)的一部分，因而可能不符合有關(guān)抗菌治療的醫(yī)療準(zhǔn)則。建議申請人提出潛在嚴(yán)重結(jié)果的預(yù)期定義(即使我們預(yù)計那些結(jié)果發(fā)生頻率較少，并且因此可能沒有足夠的事件進(jìn)行主要分析)來完成正確的次級分析。

　　如果研發(fā)新藥的目的在于減少并發(fā)癥，那么，流感并發(fā)癥的評估就會非常重要，在方案中應(yīng)規(guī)定并發(fā)癥收集診斷與管理的細(xì)節(jié)信息。

　　7.試驗周期和觀察時間點

　　在治療研究開始后不久的時間段內(nèi)以及在預(yù)防研究中假定的暴露后進(jìn)行集中深入的臨床評估非常重要。流感典型的自限性病程導(dǎo)致不能在較晚的時間點觀察藥物的治療作用。預(yù)防和治療研究應(yīng)當(dāng)包括足夠長的隨訪，以檢測癥狀暫時改善后的復(fù)發(fā)情況、遲發(fā)的不良事件或耐藥病毒的出現(xiàn)情況。研究方案應(yīng)當(dāng)包括經(jīng)常性的自我評估，而觀察者的評估頻率較少或由自我評估結(jié)果引起。

　　8.病毒學(xué)檢測和耐藥性監(jiān)測

　　治療性試驗進(jìn)行療效評價時需使用有確切病毒學(xué)證據(jù)的受試者，即受試者明確有A型和B型流感病毒感染。判斷藥物的預(yù)防作用需考察經(jīng)實驗室證實的流感的發(fā)生情況。申請人應(yīng)使用公認(rèn)的能夠提供確切病毒學(xué)證據(jù)的檢測方法，目前建議為：病毒培養(yǎng)或血清學(xué)抗體檢測。如前所述，治療性試驗病例入選時可進(jìn)行快速病毒學(xué)實驗室檢測，進(jìn)行該檢測的意義在于可增加病毒學(xué)陽性病例的入組率，但不能作為病毒學(xué)陽性的確切證據(jù)。

　　如果采用試驗性的未被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的診斷和檢測方法，藥物申辦者應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)方法學(xué)和操作的詳細(xì)的信息，以評價該檢測方法是否適合用于其建議的目的。

　　在評價抗流感藥物治療效果的研究中，應(yīng)當(dāng)在基線時(給藥前)、治療期間以一定的時間間隔和治療后進(jìn)行流感病毒培養(yǎng)。病毒清除時間為有價值的次要終點，但是，如果不常進(jìn)行培養(yǎng)，就難以對其進(jìn)行計算?？沽鞲胁《究贵w測定應(yīng)當(dāng)在基線時和隨訪期間進(jìn)行。

　　病毒學(xué)證據(jù)對藥物的療效評估非常關(guān)鍵。申請人應(yīng)非常關(guān)注所提供的病毒學(xué)證據(jù)的質(zhì)量，建立并遵循相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。采集的標(biāo)本種類，標(biāo)本的采集方式，標(biāo)本的保存、運(yùn)送，標(biāo)本的檢測時機(jī)和檢測方法等均應(yīng)符合公認(rèn)的方法或有關(guān)部門在特殊時期(如流感大流行期)提出的相應(yīng)要求。血清學(xué)檢測應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的方法，并提前提供進(jìn)行檢測的支持信息。

　　病毒分離

　　一般標(biāo)本可采集鼻咽吸/洗液、鼻咽試子、口腔含漱液、氣管吸出物或肺標(biāo)本等。一般標(biāo)本在采集后檢測前應(yīng)4℃保存，并于24小時內(nèi)進(jìn)行檢測。如不能盡快檢測則凍存在-70℃或以上冰箱中。所有標(biāo)本檢測應(yīng)在統(tǒng)一實驗室(中心實驗室)進(jìn)行，異地檢測也應(yīng)由中心實驗室復(fù)核，進(jìn)行檢測的實驗室應(yīng)具有業(yè)內(nèi)認(rèn)可的資質(zhì)。

　　血清抗體測定

　　應(yīng)采取急性期(發(fā)病后7天內(nèi))和恢復(fù)期(間隔2-3周或以上)雙份血清，負(fù)20℃保存直至檢測。其抗體檢測應(yīng)在統(tǒng)一實驗室(中心實驗室)進(jìn)行，該實驗室應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)。抗體檢測應(yīng)采用公認(rèn)的方法，所用抗原應(yīng)為當(dāng)時流行株。如恢復(fù)期抗體效價比急性期高4倍或以上，一般可判斷為流感病毒感染陽性。

　　在一些設(shè)計研究中，可能需要考慮疫苗與抗病毒藥物之間的相互作用。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮對血清樣品用作血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象評估的時間，從而區(qū)分疫苗的抗體應(yīng)答與作為診斷證明的感染有關(guān)的血清轉(zhuǎn)化。

　　亞型和基因型確定可能對探索干預(yù)作用、以及在流感病毒傳播預(yù)防的研究中確定病毒傳播的來源非常重要。在臨床試驗中建議檢查對研究藥物的基線易感性和抗性的產(chǎn)生。如果沒有良好標(biāo)準(zhǔn)化和一般公認(rèn)的易感性檢測方法，則應(yīng)當(dāng)保留樣品以用于將來的檢測。在某些情況下，多種易感性檢測方法可能會有保證。例如，酶抑制檢測可能有助于篩選樣品，但是，它產(chǎn)生的結(jié)果可能不同于病毒產(chǎn)量檢測，而兩種檢測結(jié)果可能對抗性評估均很重要。

　　對創(chuàng)新性藥物，在非臨床研究階段應(yīng)該盡可能的開展創(chuàng)新藥物對所有已經(jīng)造成流行的流感病毒株的藥物敏感性研究;在臨床研究階段建議考慮制定詳細(xì)的病毒耐藥監(jiān)測方案，方案應(yīng)包括樣品采集時間、檢測特征(不同的流感類型和亞型)和檢測方法，同時在研發(fā)過程中的適當(dāng)?shù)碾A段討論更新的資料。由于潛在病毒決定簇傳染性和毒性的復(fù)雜性以及多種突變的潛在性，因而應(yīng)謹(jǐn)慎處理耐藥病毒的問題。

　　9.Ⅲ期臨床研究的統(tǒng)計學(xué)考慮

　　申辦者應(yīng)當(dāng)提供包括統(tǒng)計分析計劃(SAP)的方案以進(jìn)行審評。

　　9.1 治療性研究

　　在無并發(fā)癥的急性流感疾病的成人治療性研究中，主要終點應(yīng)當(dāng)是達(dá)到定義的癥狀改善水平的時間。主要療效分析應(yīng)當(dāng)針對于實驗室證實的流感人群。由于在臨床實踐中有可能在診斷證實前作出治療決定，因而安全性分析應(yīng)當(dāng)基于所有隨機(jī)化的受試者。

　　在此類研究中，應(yīng)對隨機(jī)化的所有研究者進(jìn)行分析。當(dāng)入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定十分寬泛，需要分組分析時，建議按從癥狀發(fā)生以后的時間分組。當(dāng)在不同種類人群中進(jìn)行研究，該人群的具體特征(如病毒毒株、吸煙狀況、地理位置、使用非處方藥治療緩解癥狀、其他伴隨治療)都可能會影響疾病的自然發(fā)展或治療作用的強(qiáng)度范圍，因而，就需要考慮其他可能的分組變量。

　　在這些短期試驗中，申辦者應(yīng)當(dāng)避免對ITT感染人群中的受試者進(jìn)行期中分析。SAP中對缺失數(shù)據(jù)的處理應(yīng)當(dāng)有明確的規(guī)定。

　　9.2 預(yù)防性研究

　　在預(yù)防性研究中，主要終點應(yīng)當(dāng)是有癥狀的，實驗室證實的流感的發(fā)生。

　　可以入選進(jìn)預(yù)防性研究(每個研究均有自己的設(shè)計和分析考慮)的人群實例包括：家庭成員、健康成人群體和醫(yī)護(hù)療養(yǎng)所人群。

　　· 家庭

　　應(yīng)事先進(jìn)行確定并篩選家庭，該家庭應(yīng)具有多個成員，且年齡分類適當(dāng)。當(dāng)在篩選家庭中報告有指示病例(即流感患者)時，該家庭就應(yīng)當(dāng)被隨機(jī)分配至一個治療組。有如下三種可能的設(shè)計：

　?、僦甘静±催M(jìn)行治療，而且家庭中的所有接觸者均隨機(jī)分配至同一治療組(安慰劑或研究藥物)。

　?、谥甘静±M(jìn)行治療，而且家庭中的所有接觸者均隨機(jī)分配至安慰劑或研究藥物組。

　?、圻M(jìn)行具有4個組的析因研究，其包括指示病例(治療或未治療)與治療或未治療的接觸病例的4個組合：

　　- 治療的指示病例和給予預(yù)防的接觸病例;

　　- 治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例;

　　- 未治療的指示病例和給予預(yù)防的接觸病例;

　　- 未治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例。

　　如果治療指示病例會減少對接觸病例的風(fēng)險，那么第二個設(shè)計所提供的預(yù)防檢測把握度就會小于第一個設(shè)計。如果想要描述指示病例治療對接觸病例風(fēng)險的益處以及接觸病例預(yù)防的益處，則建議使用第三個設(shè)計。

　　在家庭研究中，整個家庭同時是隨機(jī)化單位和分析單位。主要療效分析應(yīng)當(dāng)比較治療組之間至少有一個隨機(jī)化接觸病例發(fā)生有癥狀的、實驗室證實的流感的家庭的百分?jǐn)?shù)。換言之，如果家庭中有一個接觸病例成為有癥狀的感染者，那么，這個家庭就可計數(shù)為感染家庭。如果沒有一個接觸病例成為感染者，那么，就認(rèn)為這個家庭不屬于感染家庭。次要分析還要比較陽性治療與安慰劑治療組之間發(fā)生有癥狀的、實驗室證實的流感的接觸病例的百分?jǐn)?shù)。

　　同一家庭中的不同接觸病例接受不同用藥方案的設(shè)計可能會引起大家對藥物療效的擔(dān)憂，并產(chǎn)生了更多有關(guān)家庭內(nèi)部關(guān)系的問題。與之相似，用各個接觸病例作為分析單位的分析也可能產(chǎn)生同類問題?？梢允褂眉彝ヒ?guī)模分組法，但預(yù)計這不會使任何相應(yīng)的把握度增加。

　　· 健康成人群體

　　對于健康成人的群體研究(如大學(xué)校園)，應(yīng)當(dāng)在流感季節(jié)開始時對受試者進(jìn)行篩選，在出現(xiàn)預(yù)定的流行病學(xué)信號時，即流感正在目標(biāo)群體或較大的群體(如包含大學(xué)校園的縣)中傳播時，就將他們隨機(jī)分配至對照組或試驗預(yù)防組中。

　　· 療養(yǎng)院

　　對于在療養(yǎng)院進(jìn)行的研究，篩選、隨機(jī)化和分析與健康成人群體社區(qū)研究相似。療養(yǎng)院研究應(yīng)當(dāng)包括更加謹(jǐn)慎的定義和臨床終點監(jiān)測，因為受試者可能缺乏自我評估能力，而且工作人員將對受試者健康狀況的多個方面進(jìn)行監(jiān)測。后面的這些問題也適用于療養(yǎng)院中的治療研究。

　　在療養(yǎng)院和其他社區(qū)居住者的預(yù)防研究中，隨機(jī)化單位和分析單位是各個研究受試者。

　　預(yù)防研究中的統(tǒng)計把握度取決于方案定義的終點結(jié)果(癥狀性、實驗室證實的感染)數(shù)量和干預(yù)的作用強(qiáng)度，而與入選的受試者數(shù)量無關(guān)。因此，預(yù)防研究的樣本量應(yīng)當(dāng)根據(jù)預(yù)計的這些終點結(jié)果的數(shù)量和謹(jǐn)慎評估的作用強(qiáng)度而定。由于每年流感的發(fā)生率均不可預(yù)知地發(fā)生變化，所以，在一個流感季節(jié)期間，社區(qū)群體預(yù)防研究中的受試者數(shù)量可能少于預(yù)計的流感疾病患者數(shù)量。監(jiān)測流感病例總數(shù)以觀察數(shù)量是否少于預(yù)計的數(shù)量是合理的。如果流感發(fā)生率很低，即使方案最初沒有詳細(xì)說明，繼續(xù)研究至第二個流感季節(jié)也是可行的。如果此時流感疾病的總數(shù)仍不充分，那么，在第一個季節(jié)結(jié)束時不應(yīng)當(dāng)對結(jié)果揭盲。

　　對于預(yù)防研究，主要分析和把握度計算可以基于比較研究治療組預(yù)防治療失敗情況(有癥狀的、實驗室證實的流感)的幾率比值比或相對風(fēng)險。由于陽性預(yù)防組的失敗可能性較低，應(yīng)當(dāng)使用精確的統(tǒng)計方法、而不是正常的近似值進(jìn)行推理。

　　在具有少量治療結(jié)果的研究中，將缺失數(shù)據(jù)減到最少非常重要。研究者應(yīng)當(dāng)努力獲得受試者的最終狀態(tài)，無論受試者進(jìn)行或沒有進(jìn)行分配的治療、在研究中或已中止了研究。如果在申辦者使用完所有合理的方法說服受試者返回進(jìn)行評價后，受試者仍沒有返回，就應(yīng)當(dāng)收集并記錄下列信息：受試者的狀態(tài)(如確定是否還活著)、受試者和他或她的接觸者對流感癥狀和不良事件的描述、以及受試者整體的身體狀態(tài)。

　　日記卡缺失幾天數(shù)據(jù)(如小于1周)的受試者或?qū)嶒炇易C實為陰性，且缺失血清學(xué)評估隨訪的患者被認(rèn)為是缺失數(shù)據(jù)。在社區(qū)和療養(yǎng)院研究中，缺失數(shù)據(jù)的患者被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。對非證實的流感病例，且至少有一位接觸病例退出研究的家庭被定義為具有缺失數(shù)據(jù)的家庭。在主要分析中，具有缺失數(shù)據(jù)，且沒有確定的流感病例的家庭被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。

　　由于預(yù)防失敗是根據(jù)流感癥狀和實驗室證實(病毒檢測)進(jìn)行定義的，所以，這些癥狀的來源和這些檢測的性能將對觀察到的失敗產(chǎn)生作用，從而對研究把握度和分析產(chǎn)生影響。檢測特異性(即在樣品確實為陰性時將樣品劃分為陰性的檢測能力)可能具有最主要的影響。使用具有高度特異性和靈敏度的檢測法對增加研究把握度具有重要意義。

　　申辦者必須保證保存了有關(guān)的研究記錄(如日記數(shù)據(jù)和原始實驗室圖表的復(fù)印件)，這樣就可以在國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行任何檢查時使用它們。

　　10.風(fēng)險-獲益

　　在整個研發(fā)過程中，均應(yīng)當(dāng)考慮流感干預(yù)潛在風(fēng)險與獲益之間的平衡情況。風(fēng)險-獲益的考慮可能會受到公共衛(wèi)生需要狀態(tài)(如流行性和大流行性流感的嚴(yán)重度、傳播的流感毒株的毒性、疾病和并發(fā)癥的流行病學(xué)、疫苗的可用性)和其他抗流感藥物供應(yīng)狀況和明顯作用等因素的影響。

　　(三)其他

　　1.相關(guān)的非臨床安全性

　　一般而言，預(yù)計流感藥物的非臨床毒性研究將與其他抗微生物藥物的研究相似。一個常常被問到的關(guān)于流感藥物的問題是是否需要動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)以支持長期給藥。盡管流感治療通常是短期的，而預(yù)防性治療常常不會超過幾周，但是在確定非臨床安全性研究的性質(zhì)和持續(xù)時間時，應(yīng)當(dāng)考慮在一系列的流感季節(jié)中治療或預(yù)防可能有的多個過程。例如，如果某種藥物的適應(yīng)癥是治療流感，那么，通常不需要在嚙齒類動物中進(jìn)行長期的致癌性研究。另一方面，如果藥物適用于預(yù)防流感，就應(yīng)當(dāng)在審批前進(jìn)行大鼠和小鼠致癌性研究，因為對于慢性或復(fù)發(fā)性疾病的治療以周期性方式頻繁使用藥物應(yīng)當(dāng)?shù)玫酱祟愌芯康闹С帧CH企業(yè)指導(dǎo)原則SI A《藥物制劑嚙齒類動物長期致癌性研究的要求》提供了關(guān)于哪些情況下應(yīng)當(dāng)進(jìn)行致癌性研究的詳細(xì)信息。

　　2.PK和PD

　　2.1 PK的測定

　　對于流感藥物，已考慮了幾種給藥途徑：口服、注射用藥、吸入給藥和鼻腔送入。對于口服和注射給藥途徑，推測藥物血漿濃度與作用部位的濃度有關(guān)，盡管不能夠假定臨床作用。但是，對于吸入和鼻內(nèi)給藥，在典型流感的預(yù)防或治療中，氣管、支氣管、細(xì)支氣管和肺上皮的藥物濃度可能與抗病毒作用更加緊密相關(guān)。需關(guān)注的是，人禽流感或新型流感毒株很可能在呼吸系統(tǒng)之外復(fù)制，此時應(yīng)考慮抗病毒藥物需達(dá)到全身暴露。

　　可以分別由鼻吸/洗液、痰液(通常痰誘導(dǎo))和支氣管肺泡灌洗液評估鼻腔、呼吸道和肺中的藥物濃度。在流感藥物研發(fā)期間，也可以使用成像技術(shù)。锝-99閃爍顯像法為目前用于定量吸入和鼻內(nèi)釋藥后肺、口咽和鼻咽腔中蓄積的藥物劑量的技術(shù)。锝-99閃爍顯像研究的主要目的是選擇藥物研發(fā)期間的裝置、劑型和給藥途徑。熒光顯像(如flurine氟-19成像)可以評估呼吸道中的藥物濃度。上述所有方法或多或少具有探索性，國內(nèi)尚無相關(guān)研究經(jīng)驗，而且上述方法不能直接用于藥品注冊批準(zhǔn)。但是，比較靶器官中的濃度與細(xì)胞培養(yǎng)EC50值或從具有相似藥物濃度的動物靶器官得到的抗病毒陽性數(shù)據(jù)可能有助于藥物臨床研究的劑量選擇。

　　2.2 PD的測定

　　病毒學(xué)應(yīng)答或臨床終點可用作暴露-應(yīng)答評價中的應(yīng)答度量標(biāo)準(zhǔn)。鼻洗劑中的病毒滴定度已用作病毒學(xué)應(yīng)答的測量指標(biāo);但是，鼻洗劑中的病毒滴度減少不得用作主要終點支持藥物審批。對于預(yù)防試驗，應(yīng)當(dāng)使用臨床終點(即在預(yù)防期間發(fā)生有癥狀的、實驗室證實的流感的受試者百分?jǐn)?shù))。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所有得到的數(shù)據(jù)評估各種指標(biāo)與主要療效終點之間的關(guān)系。

　　對于散發(fā)性人感染人禽流感毒株，可以對呼吸道和腸道所得病毒樣品進(jìn)行分析，因為人禽流感病毒一般顯示出a-2-3連接的唾液酸最高的親和力，在流感感染的禽類中，該物質(zhì)為腸和肺上皮組織中主要的受體類型。另外，最近有人禽流感病例報告，表現(xiàn)為腸胃炎，但沒有呼吸癥狀。

　　應(yīng)當(dāng)探索任何藥物暴露相關(guān)的毒性，以評估暴露與不良事件之間的關(guān)系，確定最高耐受暴露量，確定在一定的暴露量下發(fā)生不良事件的概率。該信息還可以指導(dǎo)特殊人群的劑量調(diào)整。

　　2.3 建立模型

　　在新藥申請中，建議建立并提供Ⅱ期和/或Ⅲ期數(shù)據(jù)的暴露應(yīng)答模型，以鑒定藥物濃度與療效和安全性之間的關(guān)系特征。當(dāng)開發(fā)暴露-應(yīng)答模型時，應(yīng)考慮從細(xì)胞培養(yǎng)、動物研究和同類其他藥物的研究得到的數(shù)據(jù)。在模型建立時，應(yīng)當(dāng)加入安慰劑組中的疾病進(jìn)展和應(yīng)答。還應(yīng)當(dāng)收集人口學(xué)數(shù)據(jù)(如性別、種族、年齡、體重和接種疫苗狀態(tài))，并合并到暴露-應(yīng)答模型中。為了增進(jìn)對暴露-應(yīng)答關(guān)系的了解，建議收集病毒基因型信息，以評估遺傳性變型(基因型)、暴露與應(yīng)答結(jié)果(包括但不限于)、藥物應(yīng)答、療效、安全性、毒性和總體生存率之間的關(guān)系。如果可測定的基線因子為具有臨床意義的協(xié)變量，則可能需要考慮進(jìn)行劑量調(diào)整和個體化。

　　3.特殊公共衛(wèi)生情況下的技術(shù)及管理考慮

　　基于最近對新型流感毒株大范圍傳播可能性的關(guān)注，相關(guān)創(chuàng)新性藥物研發(fā)時也要考慮其用于大流行性流感或人禽流感(與季節(jié)性流感相比)或特殊亞型流感的可行性。如前所述，一般而言，抗病毒藥物的分子靶點不顯示亞型特異性;但是，抗藥性毒株可在不同亞型和亞型內(nèi)出現(xiàn)，而其他毒株仍然有活性。對于具有較小或沒有人群免疫力和不同于臨床試驗研究毒株的毒性因子的新毒株，無法預(yù)測抗病毒藥物對其的作用，但是，如果分子靶點仍十分相似，從理論上推測抗病毒藥物可能對新毒株有一些作用。為幫助分析藥物對可能出現(xiàn)的新毒株的作用，在臨床試驗期間應(yīng)關(guān)注并收集傳播毒株的資料，并及時分析。

　　為了準(zhǔn)備在流感大流行或人禽流感情況下使用抗病毒藥物，鼓勵擁有已批準(zhǔn)的或研究用抗病毒藥物的申請人準(zhǔn)備可能適用于大流行性或人禽流感情況的方案，并且可以在緊急情況下迅速定案和實施。另外，在緊急公共衛(wèi)生情況下，不排除使用未批準(zhǔn)的藥物或已批準(zhǔn)藥物的未批準(zhǔn)用途。

　　流感在全世界以不同的季節(jié)性出現(xiàn)，但引起洲際間爆發(fā)流行的病毒毒株常常相似。由于難以預(yù)計特定區(qū)域內(nèi)爆發(fā)流感的時間和強(qiáng)度，因此建議境外申請人在設(shè)計流感藥物研發(fā)項目時考慮有中國的試驗數(shù)據(jù)以支持在中國的上市批準(zhǔn)。但在緊急公共衛(wèi)生情況下，不排除依據(jù)國外數(shù)據(jù)支持相應(yīng)藥物在國內(nèi)的緊急使用。當(dāng)申請者依靠外國數(shù)據(jù)時，應(yīng)該提供研究所在國家的下列資料支持國外數(shù)據(jù)：正在傳播的流感毒株、臨床疾病特征、研究人群人口學(xué)特征、醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)以及其它醫(yī)療干預(yù)使用情況。應(yīng)根據(jù)通用的藥物管理政策評估國外數(shù)據(jù)與中國藥物獲批可能的相關(guān)性，同時考慮研究執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、研究人群人口學(xué)特征、研究點檢查可行度以及疾病表現(xiàn)的適用性和常規(guī)醫(yī)療護(hù)理與中國相應(yīng)情況的對比。

　　需要說明的是，特殊公共衛(wèi)生情況的緊急使用(包括未獲批的藥物的緊急使用，或已批準(zhǔn)藥物未批準(zhǔn)用途的緊急使用，以及依據(jù)國外數(shù)據(jù)支持相應(yīng)藥物在國內(nèi)的緊急使用)并不意味著藥物獲得常規(guī)批準(zhǔn)。因為特殊公共衛(wèi)生情況下會導(dǎo)致藥物緊急使用的利益-風(fēng)險評估不同于常規(guī)批準(zhǔn)。但申請人可在緊急公共衛(wèi)生情況的使用過程中及時、規(guī)范地收集數(shù)據(jù)，進(jìn)而支持藥物獲得常規(guī)批準(zhǔn)，或獲準(zhǔn)增加大流行性流感或人禽流感(與季節(jié)性流感相比)或特殊亞型流感等適應(yīng)癥。