本指導(dǎo)原則制定了人工耳蝸植入系統(tǒng)上市前臨床試驗(yàn)的一般要求，申請(qǐng)人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人/制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、 適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于需要在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的人工耳蝸植入系統(tǒng)。

二、 臨床試驗(yàn)基本原則

1．人工耳蝸植入系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)法律、法規(guī)。

2． 開(kāi)展臨床試驗(yàn)的人工耳蝸產(chǎn)品應(yīng)已經(jīng)過(guò)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究結(jié)果可支持開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

3．臨床試驗(yàn)前應(yīng)該在國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)獲得產(chǎn)品型式試驗(yàn)報(bào)告。

4.臨床試驗(yàn)?zāi)康模候?yàn)證人工耳蝸植入系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期醫(yī)療效果。

臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該清楚地注明本次試驗(yàn)使用的產(chǎn)品名稱、臨床試驗(yàn)的意義以及本次試驗(yàn)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)目標(biāo)，特別是安全性和有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)要十分明確。

安全性評(píng)價(jià)主要包括排異反應(yīng)(紅腫、痛、破潰) ，裝置工作異常。不良事件用不良事件發(fā)生例次、例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述。同時(shí)，詳細(xì)描述病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與產(chǎn)品的關(guān)系。

有效性評(píng)價(jià)包括人工耳蝸產(chǎn)品的工作狀態(tài)、聽(tīng)力、言語(yǔ)能力的改善程度。

三、 臨床試驗(yàn)方案基本要求

（一）受試者選擇

從人工耳蝸植入后的療效評(píng)估的角度，將受試者分為二類

1、6歲以上有言語(yǔ)功能的語(yǔ)后聾（包括耳聾兒童在使用助聽(tīng)器后獲得言語(yǔ)能力者）。對(duì)這部分人群，應(yīng)該全面評(píng)估人工耳蝸的有效性（聽(tīng)能和言語(yǔ)識(shí)別能力的提高）和安全性。語(yǔ)后聾患者的選擇標(biāo)準(zhǔn):

（1）6歲-70歲以下語(yǔ)后聾患者;

（2）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;

（3）助聽(tīng)器無(wú)效或效果很差, 在最好助聽(tīng)聆聽(tīng)條件下（70dBSPL）開(kāi)放短句識(shí)別率≤50%;

（4）無(wú)手術(shù)禁忌證.

2、12個(gè)月-6.0歲無(wú)言語(yǔ)能力的語(yǔ)前聾，由于達(dá)到言語(yǔ)交流的時(shí)間需要二年以上，故在臨床驗(yàn)證時(shí)應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估聽(tīng)能的提高和安全性。對(duì)這部分兒童進(jìn)行臨床試驗(yàn)的先決條件是先完成6歲以上語(yǔ)后聾人工耳蝸試驗(yàn)并達(dá)到本指導(dǎo)原則的安全性和有效性指標(biāo)。12個(gè)月-6.0歲以下語(yǔ)前聾兒童的選擇標(biāo)準(zhǔn):

（1）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;

（2）12個(gè)月～6歲以下;

（3）無(wú)手術(shù)禁忌證;

（4）在(最好聆聽(tīng)條件下)閉合式單音節(jié)雙音節(jié)識(shí)別率≤50%。

    試驗(yàn)對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《人工耳蝸臨床技術(shù)操作規(guī)范》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]473號(hào)),所有入選病人均應(yīng)記入到中央注冊(cè)登記系統(tǒng)，并應(yīng)跟蹤其安全性信息。

（二）基線測(cè)量 

1、6歲以上有言語(yǔ)功能的語(yǔ)后聾：

（1）聲場(chǎng)聽(tīng)閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）安靜環(huán)境下開(kāi)放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、短句

2、12個(gè)月-6.0歲無(wú)言語(yǔ)能力的語(yǔ)前聾：

（1）聲場(chǎng)聽(tīng)閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）主觀問(wèn)卷ITMAIS   

（3）安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)

（三）臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)   

1、6歲以上語(yǔ)后聾（開(kāi)機(jī)12個(gè)月）

（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： 

a)有效性評(píng)價(jià)

①聲場(chǎng)聽(tīng)閾（0.5，1.0，2.0，4.0kHz)，各聽(tīng)閾小于 45dBHL±5 dBHL為有效 

②安靜環(huán)境下開(kāi)放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、語(yǔ)句，較術(shù)前言語(yǔ)識(shí)別率改善20%為有效 

①、②二項(xiàng)同時(shí)滿足為總體有效，總有效率至少70%

b）評(píng)估材料：

全程任選一項(xiàng)下列國(guó)內(nèi)常用的成人評(píng)估材料, 每次隨訪點(diǎn)的評(píng)估結(jié)果由第三方進(jìn)行評(píng)價(jià)：

①心愛(ài)飛揚(yáng)計(jì)算機(jī)輔助漢語(yǔ)普通話言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)系統(tǒng)（解放軍總醫(yī)院），

②普通話言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)材料MSTMs（同仁醫(yī)院），

③諾爾康系統(tǒng)(美國(guó)HOUSE),

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

a）較術(shù)前助聽(tīng)條件下言語(yǔ)識(shí)別率改善20%；

b)醫(yī)生對(duì)人工耳蝸使用性能的評(píng)價(jià)。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度等。

c) 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：開(kāi)機(jī)12個(gè)月為準(zhǔn)

①全身功能安全性指標(biāo)：術(shù)前、術(shù)后一周各測(cè)一次血常規(guī)、肝腎功能。有異常需要跟蹤補(bǔ)測(cè)至正常。

②排異反應(yīng)(紅腫 痛 破潰)  

③裝置工作異常 

④并發(fā)癥:耳鳴  眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

嚴(yán)重不良事件：裝置不能正常工作，排異反應(yīng)，腦膜炎。所有不良事件均應(yīng)記錄在案，凡與產(chǎn)品有關(guān)的不良事件為不良反應(yīng)，與設(shè)備相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率不應(yīng)超過(guò)5%。

(3) 隨訪期：

a）隨訪點(diǎn)確定：

開(kāi)機(jī)、開(kāi)機(jī)1月(±7天)、開(kāi)機(jī)3月(±14天)、開(kāi)機(jī)6個(gè)月(±30天)、開(kāi)機(jī)1年(±30天)。

b）隨訪內(nèi)容：

●傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時(shí)）；

●聲場(chǎng)聽(tīng)閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（開(kāi)機(jī)后第6個(gè)月、12月時(shí)） 

●安靜環(huán)境下開(kāi)放式單音節(jié)、雙音節(jié)、語(yǔ)句 （開(kāi)機(jī)后第6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)）

●血尿常規(guī)、血生化檢查（術(shù)后一周）。

c）隨訪方式：受試者定期到臨床試驗(yàn)單位接受隨訪，定期到指定地點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估測(cè)試。

d）調(diào)機(jī)：隨訪與調(diào)機(jī)同時(shí)進(jìn)行，要求先評(píng)估后調(diào)機(jī)

2、 12個(gè)月-6歲以下語(yǔ)前聾（開(kāi)機(jī)12個(gè)月內(nèi)）

各年齡組入選病例應(yīng)大致均衡  

(1) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

a) 有效性評(píng)價(jià)：

①聲場(chǎng)聽(tīng)閾(0.5，1.0，2.0,4.0KHz)：平均聽(tīng)閾 45dBHL±5 dBHL為有效 

②主觀問(wèn)卷ITMAIS：24分以上為有效

③安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)：較術(shù)前言語(yǔ)識(shí)別率改善20%認(rèn)為有效 

三歲以上(包括三歲)①②③同時(shí)滿足為有效，

三歲以下(不包括三歲)①②同時(shí)滿足為有效，總有效率至少70%

b)評(píng)估材料：采用中國(guó)聾兒康復(fù)研究中心(聽(tīng)力障礙兒童聽(tīng)覺(jué)能力評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及方法)修訂版。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

a)較術(shù)前助聽(tīng)條件下言語(yǔ)識(shí)別率改善20%；

b)醫(yī)生對(duì)人工耳蝸使用性能的評(píng)價(jià)。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度等。

c) 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：開(kāi)機(jī)12個(gè)月為準(zhǔn)

①全身功能安全性指標(biāo)：術(shù)前、術(shù)后一周各測(cè)一次血常規(guī)、肝腎功能。有異常需要跟蹤補(bǔ)測(cè)至正常。

②排異反應(yīng)(紅腫 痛 破潰)  

③裝置工作異常 

④并發(fā)癥:耳鳴  眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

嚴(yán)重不良事件：裝置不能正常工作，排異反應(yīng)，腦膜炎

所有不良事件均應(yīng)記錄在案，凡與產(chǎn)品有關(guān)的不良事件為不良反應(yīng)，與設(shè)備相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率不應(yīng)超過(guò)5%。

(3)隨訪期

a）隨訪點(diǎn)確定：開(kāi)機(jī)、開(kāi)機(jī)1月(±7天)、開(kāi)機(jī)3月(±14天)、開(kāi)機(jī)6個(gè)月(±30天)、開(kāi)機(jī)1年(±30天)。

b）隨訪內(nèi)容：

●傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時(shí)達(dá)開(kāi)機(jī)滿12個(gè)月）；

●聲場(chǎng)聽(tīng)閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（開(kāi)機(jī)后第12個(gè)月） 

●主觀問(wèn)卷ITMAIS （開(kāi)機(jī)后第12個(gè)月時(shí)）

●安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié) （開(kāi)機(jī)后第12個(gè)月時(shí)）

●血尿常規(guī)、血生化檢查（術(shù)后一周）。

c）隨訪方式：受試者定期到臨床試驗(yàn)單位接受隨訪，定期到指定地點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估測(cè)試。

d）調(diào)機(jī)：隨訪與調(diào)機(jī)同時(shí)進(jìn)行，要求先評(píng)估后調(diào)機(jī)

（四）臨床性能的評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)處理方法

臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)由申請(qǐng)人/制造商負(fù)責(zé)。

1. 臨床試驗(yàn)報(bào)告

由牽頭單位根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告，出具臨床試驗(yàn)總報(bào)告。各臨床試驗(yàn)單位出具臨床小結(jié)。分單位不需要單獨(dú)統(tǒng)計(jì)。

2. 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

應(yīng)對(duì)所有入選的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員與原始記錄核對(duì)。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)至少包括如下四部分內(nèi)容：

（1）臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

（2）基線描述：應(yīng)對(duì)所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、病變部位、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述；

（3）效果評(píng)價(jià)：應(yīng)對(duì)所有入組的受試者（ITT分析集）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)也應(yīng)該按照事先規(guī)定的符合方案（PP）分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

（4）安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)所有入組的受試者進(jìn)行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件（包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的事件）。同時(shí)，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。

數(shù)據(jù)錄入時(shí)應(yīng)該考慮數(shù)據(jù)的完整性，應(yīng)該納入所有入選病例。數(shù)據(jù)的剔出或偏移數(shù)據(jù)的處理要有科學(xué)依據(jù)。
     應(yīng)該如實(shí)記錄失訪的情況，分析失訪對(duì)結(jié)果變量偏性的影響及可能造成的誤差。同時(shí)，應(yīng)該根據(jù)保守的統(tǒng)計(jì)分析策略，對(duì)失訪數(shù)據(jù)進(jìn)行靈敏度分析。

3.臨床試驗(yàn)的時(shí)間限定及其確定理由

不同的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及其確定的理由是不一樣的，應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識(shí)。對(duì)于人工耳蝸，臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及其確定的理由是由植入物主要的終點(diǎn)事件達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間為依據(jù)。
    當(dāng)然，更大規(guī)模和更長(zhǎng)隨訪周期的臨床試驗(yàn)結(jié)果能夠更好地反映產(chǎn)品的真實(shí)特性。對(duì)于人工耳蝸產(chǎn)品而言，臨床試驗(yàn)的隨訪周期一般應(yīng)在開(kāi)機(jī)當(dāng)天，開(kāi)機(jī)后1個(gè)月±1周、開(kāi)機(jī)后3個(gè)月±1周、開(kāi)機(jī)后6個(gè)月±30天、開(kāi)機(jī)后12個(gè)月±30天（療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)）。同時(shí)，申請(qǐng)人/制造商應(yīng)特別關(guān)注患者植入后的不良事件發(fā)生情況。申請(qǐng)人/制造商應(yīng)在臨床方案中說(shuō)明申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的確定依據(jù)。

4.試驗(yàn)例數(shù)的確定及其設(shè)計(jì)依據(jù)：

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)機(jī)12個(gè)月后，患者的總體有效率需至少達(dá)到70%，假設(shè)試驗(yàn)產(chǎn)品的有效率可以達(dá)到85%，那么在雙側(cè)顯著水平0.05、把握度80%的情況下，需64例患者?？紤]10%脫落，共需要70例患者。

5.入組人數(shù)：6到18歲以下語(yǔ)后聾不得少于15例。

四、 參考文獻(xiàn)

1.中華耳鼻咽喉科雜志2004年2月第39卷第2期 人工耳蝸植入工作指南  （2003年,長(zhǎng)沙)

2. 業(yè)界和美國(guó)食品藥品管理局工作人員指南植入式中耳助聽(tīng)器械 2003年8月1日

3. 衛(wèi)生部《人工耳蝸臨床技術(shù)操作規(guī)范》衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]473號(hào)

人工耳蝸植入系統(tǒng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則編制說(shuō)明

一、 指導(dǎo)原則編寫(xiě)的目的和依據(jù)

本指導(dǎo)原則旨在針對(duì)在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的人工耳蝸植入系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行規(guī)范。

本指導(dǎo)原則以現(xiàn)行的SFDA相關(guān)法規(guī)為基礎(chǔ)，參考了國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床文獻(xiàn)。

二、指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容的說(shuō)明

本指導(dǎo)原則列出的問(wèn)題是那些我們認(rèn)為在準(zhǔn)備注冊(cè)資料時(shí)需要說(shuō)明的問(wèn)題。

本指導(dǎo)原則中包含了臨床試驗(yàn)方法的實(shí)例，技術(shù)審評(píng)中心認(rèn)為通過(guò)這些方法可以為上市申請(qǐng)?zhí)峁┛茖W(xué)有效的支持性證據(jù)，但不應(yīng)看作是硬性要求。制造商可建立自己的假設(shè)，計(jì)算樣本量，并應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其合理性。

本文使用的樣本量計(jì)算公式為：

，其中：

pT為預(yù)期影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率，p0為影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率至少要達(dá)到的臨床標(biāo)準(zhǔn)，μα、μβ分別為統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)顯著性水平和把握度對(duì)應(yīng)的正態(tài)分布分位數(shù)。

四、指導(dǎo)原則編寫(xiě)單位

本指導(dǎo)原則的編寫(xiě)成員由醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、臨床耳鼻喉科專家、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)專家共同組成。

GHTF格慧泰福醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)臨床中心：

1、專門(mén)從事醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)及臨床前咨詢研究。

2、自臨床中心成立至今，共代理了國(guó)內(nèi)外知名企業(yè)近百個(gè)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)工作。已有數(shù)十個(gè)完成項(xiàng)目通過(guò)嚴(yán)格審評(píng)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證書(shū)，目前正在進(jìn)行的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)咳鄠€(gè)。這些項(xiàng)目因試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)合理，臨床資料完整規(guī)范而深受審評(píng)專家的好評(píng)。

3、公司嚴(yán)格按照國(guó)際慣例和中國(guó)CFDA要求組織醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，并通過(guò)本中心科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腟OP及自己獨(dú)創(chuàng)的國(guó)內(nèi)最嚴(yán)格的質(zhì)控體系，確保臨床研究質(zhì)量，最大限度降低審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)。既往研究結(jié)果深受醫(yī)療器械審評(píng)部門(mén)好評(píng)。

4、合同一旦簽訂，無(wú)論遇到什么困難，都將嚴(yán)格執(zhí)行，絕不中途加價(jià)或降低服務(wù)質(zhì)量。

GHTF格慧泰福技術(shù)臨床中心下設(shè)商務(wù)部、醫(yī)學(xué)部、數(shù)據(jù)部、監(jiān)察部、受試者招募中心五個(gè)職能部門(mén)，在各個(gè)分支機(jī)構(gòu)（廣州、北京、上海、深圳）設(shè)有分中心及臨床資源關(guān)系機(jī)構(gòu)。

我們提供的臨床試驗(yàn)服務(wù)內(nèi)容有：

1、Ⅱ類、Ⅲ類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)

2、體外診斷試劑（IVD）臨床試驗(yàn)

3、醫(yī)療器械臨床前研究、動(dòng)物試驗(yàn)

4、臨床基地選擇、臨床方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理

5、臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)、臨床試驗(yàn)報(bào)告編寫(xiě)

6、臨床試驗(yàn)監(jiān)查、臨床試驗(yàn)GCP規(guī)范指導(dǎo)

我們臨床中心合作科室涉及：