附錄 II：

《心臟射頻消融導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》    

臨床資料

1.背景：

基于導(dǎo)管的射頻消融治療目前已成為快速性心律失常的常規(guī)治療，包括房室折返性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速、房性心動過速、房顫、房撲和部分室性心律失常。

用于快速性心律失常射頻消融治療的導(dǎo)管系統(tǒng)上市前需要進(jìn)行前瞻性臨床研究，以獲取數(shù)據(jù)，證實其對治療心律失常的有效性和安全性。

2.研究設(shè)計:

 隨機(jī)對照試驗是驗證快速性心律失常射頻消融導(dǎo)管安全性和有效性最為科學(xué)、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口學(xué)特征和臨床特點，且手術(shù)成功率和并發(fā)癥的發(fā)生率還受到術(shù)者操作經(jīng)驗等因素的影響。因此，為保證試驗組和對照組的可比性，最好的方法就是按照隨機(jī)分組的方法將不同的個體分入試驗組和對照組。

3.研究終點：

3.1主要有效性研究終點:

參考或根據(jù)臨床診療規(guī)范的治療終點。

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后即刻旁道阻斷，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后臨床心律失常消失或顯著（大于等于80%以上）減少，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對房撲導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后關(guān)鍵峽部雙向阻滯，臨床心律失常消失，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對房顫導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后達(dá)到相關(guān)術(shù)式終點要求；2、遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少。

3.2次要終點

3.2.1：遠(yuǎn)期成功率終點：

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個月，無臨床心律失常復(fù)發(fā)。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復(fù)發(fā)或顯著（大于等于80%以上）減少。

針對房撲導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復(fù)發(fā)。

針對房顫導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少。

3.2.2  安全性終點：

臨床研究中發(fā)生的所有不良事件必須上報。特別是如下主要并發(fā)癥：與器械和操作相關(guān)的需要處理的相關(guān)不良事件，包括：氣胸或血氣胸、穿刺局部血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺、嚴(yán)重出血、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死、心臟穿孔/心包填塞、膈神經(jīng)麻痹、肺靜脈狹窄、左房-食管瘺、短暫性腦缺血發(fā)作/卒中、死亡等。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率≤2%

4.樣本量的確定依據(jù)

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：依據(jù)當(dāng)前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的報道，即刻成功率應(yīng)≥98%，考慮到室上速導(dǎo)管消融技術(shù)的成熟情況，因此，以即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值5%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量140例。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融：以當(dāng)前臨床有效性較成熟的右室流出道特發(fā)性室性心律失常作為參考，其即刻成功率應(yīng)≥90%，以其即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值10%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量160例。

針對房顫導(dǎo)管消融治療：據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，肺靜脈隔離即刻成功率95%。在非劣效界值5%、雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%時，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量330例。

同時申請典型房撲治療的適應(yīng)證時，考慮到典型房撲治療的原理與房顫的相似性，在做房顫治療的同時，需有至少20例典型房撲的臨床驗證治療。

僅申請典型房撲治療時，可參考陣發(fā)性室上速心律失常導(dǎo)管的進(jìn)行。

5. 入選排除標(biāo)準(zhǔn)

5.1 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：

年齡在18-75歲之間；愿意參加試驗并簽署知情同意書并能完成隨訪。

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：

經(jīng)臨床癥狀和體表心電圖診斷為房室折返性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速、房性心動過速。

針對室性心律失常的導(dǎo)管消融：右室流出道特發(fā)性室性心律失常。

   針對房顫、房撲導(dǎo)管消融：陣發(fā)性房顫、典型性房撲；

5.2受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；

心功能NYHA Ⅲ級-Ⅳ級；

既往曾行射頻消融術(shù)不成功或復(fù)發(fā)病例；

服用抗心律失常藥；

妊娠期婦女；

有明顯出血傾向或患血液系統(tǒng)疾??；

急性或嚴(yán)重全身感染，肝腎功能明顯異常，或者惡性腫瘤及終末期疾病的患者；

合并存在多種類型的快速性心律失常；

合并有嚴(yán)重器質(zhì)性心血管疾??；

近3個月內(nèi)中風(fēng)及其他腦血管疾?。?/p>

血栓栓塞性疾病。

6.  隨訪：     

為了保證數(shù)據(jù)的完整性和病人的安全性，隨訪率不得低于90%，臨床研究主辦方應(yīng)當(dāng)制定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪方案，如：術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月（詳見上述第3條研究終點），隨訪應(yīng)包括：癥狀體征、12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖、24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測或進(jìn)行其他等效的心律監(jiān)測方法（如循環(huán)事件記錄儀等）。

7. 統(tǒng)計分析方法

5. 

6. 

7. 

7.1 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)在方案中事先予以說明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線組間均衡性比較和次要終點應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點進(jìn)行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。

申辦者應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

7.2  臨床試驗實施與管理

7.2.1．不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照SFDA法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

7.2.2 為了保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，隨機(jī)對照臨床試驗應(yīng)采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話的中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號，所有隨機(jī)號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查。

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我們臨床中心合作科室涉及：