對(duì)于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需要在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的乳房植入體注冊(cè)項(xiàng)目，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，并參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施試驗(yàn)。

1.臨床試驗(yàn)方案

（1）預(yù)期用途

乳房植入體一般具有四種預(yù)期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換。四種預(yù)期用途應(yīng)分別采集臨床數(shù)據(jù)。

由于存在單個(gè)受試者由于兩種不同的原因接受兩種不同預(yù)期用途乳房植入體的情況，因此應(yīng)對(duì)每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體都應(yīng)記錄并分析數(shù)據(jù)。

應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始時(shí)按最初的預(yù)期用途對(duì)受試者和乳房植入體進(jìn)行如下分類：

? 如果乳房再造的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳，一個(gè)乳房再造。

? 如果隆乳后植入體更換的受試者做了健側(cè)的隆乳，則應(yīng)將此受試者歸為隆乳后植入體更換受試者。而乳房植入體則應(yīng)歸為一個(gè)隆乳后植入體更換，一個(gè)隆乳。

? 即使乳房植入體在臨床試驗(yàn)過程中被取出和更換（即在最初植入后），也應(yīng)將此受試者和乳房植入體歸入最初的適應(yīng)癥（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）。

（2）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間將依賴于乳房植入體的設(shè)計(jì)以及所有可得到的安全和有效性數(shù)據(jù)，包括但不限于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

乳房植入體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間一般應(yīng)在5年以上。其中已有同類產(chǎn)品在境內(nèi)上市的硅凝膠或生理鹽水充填乳房植入體產(chǎn)品，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)至少提交1年以上的臨床試驗(yàn)資料，以支持其首次注冊(cè)批準(zhǔn)。并且申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)可在申報(bào)過程中更新所提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料，同時(shí)繼續(xù)按照臨床試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)，在產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提交臨床試驗(yàn)資料。對(duì)于其他充填物或特殊設(shè)計(jì)的乳房植入體產(chǎn)品，則需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定上市前臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

（3）評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)

定期對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，隨訪時(shí)間為6-10周、1年及每年隨訪。應(yīng)進(jìn)行每年的評(píng)價(jià)以減少在隨訪過程中丟失的受試者數(shù)。

對(duì)于磁共振篩查無(wú)癥狀的破裂、結(jié)締組織疾病評(píng)價(jià)和受試者報(bào)告的結(jié)果評(píng)價(jià)（PRO），應(yīng)進(jìn)行兩年一次的隨訪評(píng)價(jià)。

對(duì)于做過乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體，或摘除后不更換的受試者，應(yīng)按照臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性數(shù)據(jù)。

（4）對(duì)照組

① 如果采用隨機(jī)平行對(duì)照，則對(duì)照組應(yīng)選擇已獲準(zhǔn)在境內(nèi)上市的類似的乳房植入體。試驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

②如果不采用隨機(jī)平行對(duì)照，則應(yīng)提供不采用隨機(jī)平行對(duì)照的原因，此時(shí)應(yīng)采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，即以大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為對(duì)照組。

（5）樣本量的估計(jì)

申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該使受試者數(shù)足夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，以支持試驗(yàn)組在臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上與合適對(duì)照組（包括大量文獻(xiàn)報(bào)道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)）的對(duì)比結(jié)果（等效、非劣效或優(yōu)效）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本量的計(jì)算可以基于試驗(yàn)組與對(duì)照組的具有臨床意義的顯著性差異來(lái)確定，也可基于達(dá)到目標(biāo)值的精度來(lái)確定，同時(shí)應(yīng)考慮整個(gè)隨訪時(shí)間的失訪率。

申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)乳房植入體安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)論證，包括以下內(nèi)容：

? 臨床效果的界值（即要評(píng)價(jià)的反應(yīng)變量的臨床顯著性差異）；

? α和β值（如適用）；

? 對(duì)率進(jìn)行估計(jì)的所需精度（如：定義為可信區(qū)間的一半）；

? 反應(yīng)變量的預(yù)期方差（如果已知）；

? 所用到的假設(shè)或統(tǒng)計(jì)公式，列出所用的參考文獻(xiàn)；

? 失訪率的合理估計(jì)；

? 所有用到的計(jì)算過程或統(tǒng)計(jì)軟件（應(yīng)采用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對(duì)于采用目標(biāo)值法進(jìn)行設(shè)計(jì)的用于隆乳預(yù)期用途的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，鑒于乳房植入體臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)），而隆乳手術(shù)植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數(shù)據(jù)），其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值（目標(biāo)值）為24%，因此臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量應(yīng)為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數(shù)。假設(shè)從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間的失訪率是20%，則申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證在術(shù)后1年的隨訪受試者數(shù)至少為235名。鑒于從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在首次注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的臨床試驗(yàn)資料中，術(shù)后1年隨訪的樣本量應(yīng)不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數(shù)據(jù)的獲得，建議在受試者入組時(shí)適當(dāng)增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得出，故入選的預(yù)期用途應(yīng)僅限于隆乳，且所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出的臨床結(jié)論也僅支持隆乳預(yù)期用途。

對(duì)于采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，四種預(yù)期用途(隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換)可合并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)的結(jié)果可支持四種預(yù)期用途。

為了對(duì)乳房植入體的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供有意義的數(shù)據(jù)，無(wú)論是采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)還是單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)，均應(yīng)保證每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的受試者人群相對(duì)于初始受試人群的隨訪率不低于80%。

（6）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集以下關(guān)于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征的信息。

① 受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（以受試者為基礎(chǔ)）：受試者年齡、身高、體重、月經(jīng)情況；

② 受試者基線特征（以受試者為基礎(chǔ)）：預(yù)期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）；

③ 植入體基線特征（以植入體為基礎(chǔ)）：植入體的物理性能(表面張力、斷裂伸長(zhǎng)率、拉伸強(qiáng)度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強(qiáng)度、靜態(tài)抗破裂強(qiáng)度、抗沖擊強(qiáng)度)、植入體的化學(xué)性能（材料的耐老化性能）、植入體的生物性能（細(xì)胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入后反應(yīng)、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入體表面類型（如光面、普通毛面、開孔毛面、植絨毛面）、植入體形狀（如圓型或解剖型）、植入體結(jié)構(gòu)（如單腔、雙腔）、植入體尺寸、閥的類型（如適用）；

④ 手術(shù)基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開大小、植入體植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經(jīng)皮膚擴(kuò)張后的皮下）、乳房再造的時(shí)機(jī)（即刻植入或延遲植入）、術(shù)中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。

（7）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)于乳房植入體來(lái)說(shuō)，破裂和包膜攣縮（Baker分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）為臨床主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（8）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—并發(fā)癥

下面描述的信息對(duì)于確定乳房植入體的安全性很重要。無(wú)論并發(fā)癥是否與乳房植入體管這些有關(guān)，都應(yīng)收集：

? 所有并發(fā)癥的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級(jí)）、感染、鈣化、錯(cuò)位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結(jié)病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團(tuán)塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對(duì)稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫(yī)源性損傷等；

? 乳頭或乳房感覺改變的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度；

? 對(duì)哺乳的干擾和/或哺乳困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；

? 懷孕困難的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和性質(zhì)；

? 受試者死亡的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；

? 植入后新診斷的乳腺癌的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和類型，包括所有由于乳房植入導(dǎo)致的乳房成像困難/干擾；

? 新結(jié)締組織?。–TD）的診斷、體征和癥狀的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間和程度。

（9）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—破裂

乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素。當(dāng)填充硅凝膠的乳房植入體破裂時(shí)，受試者和醫(yī)生通常都不知情。破裂可能是囊內(nèi)的（這時(shí)凝膠仍然保持在植入體周圍的瘢痕組織囊內(nèi)），可能是囊外的（這時(shí)凝膠擴(kuò)散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內(nèi)），也可能涉及凝膠的游走（這時(shí)凝膠擴(kuò)散到乳房之外）。

建議在臨床方案中采用磁共振成像（MRI）作為目前探測(cè)填充硅凝膠的乳房植入體安靜破裂的首選方法。事實(shí)上，探查填充硅凝膠乳房植入體破裂的物理檢查法的靈敏度只有30%，相比之下MRI的靈敏度為89%。要使用專用的乳房線圈來(lái)進(jìn)行乳房的MRI，磁體需1.5特斯拉，并且最好能在有進(jìn)行這類檢查經(jīng)驗(yàn)和閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行乳房MRI。臨床方案中應(yīng)規(guī)定MRI片子由進(jìn)行該檢查的醫(yī)院的放射醫(yī)生和一名在乳房植入體MRI方面很有經(jīng)驗(yàn)的放射醫(yī)生（即合格的MRI評(píng)價(jià)員）共同閱片。規(guī)定向放射醫(yī)生隱瞞臨床試驗(yàn)人員對(duì)是否破裂的判斷（如適用），每個(gè)放射醫(yī)生都應(yīng)對(duì)每份MRI檢查進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)價(jià)，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無(wú)/完好來(lái)給破裂的存在與否定級(jí)。

臨床方案應(yīng)規(guī)定對(duì)于取出的乳房植入體，應(yīng)在取出時(shí)做出最終的破裂判定。如果經(jīng)MRI報(bào)告為確定或不確定破裂的乳房植入體未進(jìn)行取出，那么破裂的判定應(yīng)基于合格MRI評(píng)價(jià)員或當(dāng)?shù)胤派溽t(yī)生最壞的閱片結(jié)果。

規(guī)定所有受試者應(yīng)在第1、第3、第5年時(shí)接受MRI評(píng)價(jià)，確保充分觀察患者以確認(rèn)無(wú)癥狀破裂是否與已批準(zhǔn)上市的硅凝膠填充乳房植入體的標(biāo)簽中所列的推薦方法和發(fā)生頻度一致。此外，這可讓企業(yè)確定每個(gè)組的破裂率，在患者記錄中標(biāo)記。

如果由于申請(qǐng)注冊(cè)乳房植入體的力學(xué)或化學(xué)性質(zhì)使得破裂無(wú)法通過MRI來(lái)觀察，建議采用一種靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

為了對(duì)破裂進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集如下數(shù)據(jù)：

? 用影像診斷或其他具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性的手段對(duì)受試人群進(jìn)行前瞻性、連續(xù)的篩查，以獲得在臨床試驗(yàn)整個(gè)過程中的破裂發(fā)生率（某些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能是上市前的，某些可能是批準(zhǔn)后的）。

? 所觀察到的囊內(nèi)凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發(fā)生頻度，以及所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。

? 所有有癥狀或無(wú)癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況的詳細(xì)描述，包括這些健康狀況的嚴(yán)重程度和這些受試者的臨床過程。全身健康狀況可包含結(jié)締組織?。–TD）的篩查。

此外，應(yīng)規(guī)定收集如下破裂事件中每個(gè)的發(fā)生率、患病率和Kaplan-Meier率：

? 確定或不確定破裂的MRI診斷，不管是否通過摘除加以確認(rèn)。如果在合格的MRI評(píng)價(jià)員與當(dāng)?shù)胤派溽t(yī)生的MRI閱片之間有不一致，那么應(yīng)按照最壞的閱片結(jié)果計(jì)入無(wú)癥狀破裂發(fā)生率。

? 摘除時(shí)記錄的破裂，不管MRI作何診斷。

? 基于前三項(xiàng)來(lái)源的破裂數(shù)據(jù)的總破裂發(fā)生率。

對(duì)每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，應(yīng)規(guī)定收集與破裂有關(guān)的所有診斷操作的日期和結(jié)果的總結(jié)。收集這些診斷操作的實(shí)際報(bào)告（如MRI報(bào)告，乳腺影像報(bào)告），并收集有更換或無(wú)更換的乳房植入體的手術(shù)取出報(bào)告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態(tài)。

對(duì)于填充其他非生理鹽水物質(zhì)的乳房植入體，也應(yīng)規(guī)定按照上述步驟收集相關(guān)信息。

（10）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)—結(jié)締組織?。–TD）

臨床方案中應(yīng)規(guī)定在術(shù)前的時(shí)間點(diǎn)以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有受試者進(jìn)行CTD評(píng)價(jià)。如果表明有CTD，應(yīng)由風(fēng)濕病醫(yī)生或別的合適的專家對(duì)受試者進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)，收集血清學(xué)信息（如抗核抗體（ANA）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評(píng)價(jià)、補(bǔ)體濃度）。

由于當(dāng)患者出現(xiàn)與基線時(shí)不同的體征和癥狀時(shí)，應(yīng)考慮讓受試者接受相關(guān)專家的診斷和治療，因此臨床方案中應(yīng)規(guī)定需要轉(zhuǎn)診的標(biāo)準(zhǔn)（比如響應(yīng)的出現(xiàn)的數(shù)量和類型），并記錄根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)接受專家治療的受試者比例。

臨床方案中還應(yīng)規(guī)定如下內(nèi)容:

① CTD診斷

CTD診斷包括：

? 風(fēng)濕病 – 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發(fā)性肌炎和皮膚肌炎。

? 風(fēng)濕性綜合征 – 如雷諾(氏)現(xiàn)象、斯耶格倫(氏)綜合征、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管綜合征、類多發(fā)性硬化癥、類多發(fā)性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下信息：

? 每個(gè)CTD診斷單獨(dú)的以及具有一個(gè)或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無(wú)全身性紅斑狼瘡的時(shí)間生存率）。

? 對(duì)每個(gè)CTD診斷以及對(duì)具有一個(gè)或更多CTD診斷，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上單獨(dú)統(tǒng)計(jì)的累計(jì)CTD發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

② CTD體征/癥狀分類

體征/癥狀分類是指解剖或身體功能區(qū)域（如皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、消化道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身）。例如：

? 皮膚包括脫發(fā)、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；

? 肌肉包括肌痛、肌無(wú)力和CRP升高；

? 關(guān)節(jié)包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和晨僵；

? 神經(jīng)系統(tǒng)包括認(rèn)知機(jī)能障礙、記憶問題、周圍神經(jīng)病和類似多發(fā)性硬化的癥狀；

? 全身包括疲勞、全身痛、發(fā)熱和抑郁。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù)：

? 每個(gè)癥狀類別的Kaplan-Meier分析。

? 描述無(wú)一種或多種陽(yáng)性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析。

? 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上至少一個(gè)CTD體征/癥狀類別的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

③單個(gè)的CTD體征和癥狀

單個(gè)CTD體征和癥狀的例子包括脫發(fā)、面部皮疹、光過敏、干眼、口干燥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、神經(jīng)痛、吞咽困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發(fā)炎/視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎、肌無(wú)力、超過六星期的關(guān)節(jié)腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結(jié)病、認(rèn)知機(jī)能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發(fā)熱、蕁麻疹、毛細(xì)管擴(kuò)張和瘀點(diǎn)。

應(yīng)收集每個(gè)組每個(gè)受試者的如下數(shù)據(jù)：

? 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每單個(gè)CTD體征和癥狀的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)。

? 乳房植入體破裂的情況、報(bào)告的并發(fā)癥以及報(bào)告在乳房植入體植入前無(wú)CTD體征和癥狀的受試者的滿意度。

? 報(bào)告的新CTD體征和癥狀類型和發(fā)生率與發(fā)表文獻(xiàn)或其他可比來(lái)源（如其他類型乳房植入體的受試者的數(shù)據(jù)、尋求其他類型整形手術(shù)的受試者數(shù)據(jù)）信息的比較。

（11）再手術(shù)、附加手術(shù)操作

① 再手術(shù)的主要原因

再手術(shù)定義為在一個(gè)給定時(shí)間點(diǎn)上對(duì)受試者進(jìn)行的單次手術(shù)，不管涉及一個(gè)還是兩個(gè)植入體。如果受試者在更晚的時(shí)間點(diǎn)做了另一個(gè)手術(shù)，那么應(yīng)計(jì)為不同的再手術(shù)。醫(yī)生可以報(bào)告單次再手術(shù)的一個(gè)或多個(gè)原因。

臨床報(bào)告中應(yīng)規(guī)定如果單次再手術(shù)報(bào)告的原因超過一個(gè)，建議考慮如下情況以確定主要原因：

? 破裂/縮小；

? 感染；

? 包膜攣縮；

? 壞死/擠出；

? 血腫/血清腫；

? 傷口愈合遲緩；

? 乳房疼痛；

? 植入體錯(cuò)位；

? 皺紋；

? 可觸摸到/可見；

? 不對(duì)稱；

? 下垂；

? 形成瘢痕；

? 乳頭并發(fā)癥；

? 乳房植入體損傷/醫(yī)源性；

? 乳腺癌團(tuán)塊；

? 活檢；

? 受試者請(qǐng)求改變樣式/尺寸。

應(yīng)規(guī)定記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的再手術(shù)的累積主要原因。分母應(yīng)是從初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的再手術(shù)總數(shù)。由于記錄的是主要原因，因此分子之和應(yīng)等于分母。

② 附加外科操作的類型

在一次再手術(shù)中可進(jìn)行多個(gè)外科操作。附加外科操作類型的例子有：囊切開術(shù)、囊切除術(shù)、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調(diào)節(jié)、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側(cè)腋區(qū)或手臂團(tuán)塊/淋巴結(jié)的切除、以及活檢/囊腫的摘除。

應(yīng)規(guī)定記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組的附加外科操作的累積類型。分母應(yīng)是從初次植入到該時(shí)間點(diǎn)的附加外科操作總數(shù)。如果一個(gè)再手術(shù)報(bào)告的操作類型超過一種，應(yīng)報(bào)告所有執(zhí)行的操作。

（12）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)——乳房影像數(shù)據(jù)

臨床方案中應(yīng)規(guī)定對(duì)于在研究中接受乳房影像篩查的受試者，收集乳房影像疑似腫瘤的單獨(dú)分析：

? 不管活檢結(jié)果如何

? 惡性腫瘤活檢陽(yáng)性

? 惡性腫瘤活檢陰性

每種事件的分析應(yīng)包含：

? 每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的非累計(jì)性時(shí)點(diǎn)患病率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

? 每組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)受試者和各種乳房植入體的累計(jì)發(fā)生率。應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

? 該數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報(bào)道的年齡匹配組的數(shù)據(jù)之比較。

（13）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

①受試者報(bào)告的結(jié)果（PRO）

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集PRO評(píng)價(jià)的結(jié)果，以評(píng)價(jià)該乳房植入體的良好效果。這些評(píng)價(jià)包括，但不限于：

? 自尊心的評(píng)價(jià)（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；

? 身體形象的評(píng)價(jià)（如身體自尊量表）；

? 一般健康狀況的評(píng)價(jià)（如SF-36量表，醫(yī)學(xué)結(jié)果研究（MOS）20項(xiàng)健康調(diào)查表）。

應(yīng)在術(shù)前的時(shí)間點(diǎn)以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時(shí)間點(diǎn)對(duì)所有受試者進(jìn)行PRO評(píng)價(jià)。對(duì)乳房再造受試者，應(yīng)描述植入手術(shù)的時(shí)間（延遲植入或即刻植入）。

②滿意度

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集受試者滿意度的數(shù)據(jù)。受試者報(bào)告的滿意度度量應(yīng)包括以下幾方面的滿意度：

? 術(shù)前預(yù)期；

? 初次手術(shù)操作；

? 輔助手術(shù)和醫(yī)學(xué)操作；

? 并發(fā)癥；

? 乳房植入體的摘除，不管該植入體是否被替換；

? 是否達(dá)到了乳房植入體預(yù)期的效果；

? 受試者是否需要重新手術(shù)。

對(duì)于植入手術(shù)后反映不滿意的受試者，應(yīng)規(guī)定記錄如下信息：

? 不滿意的詳細(xì)原因；

? 并發(fā)癥的存在與否、嚴(yán)重程度、狀態(tài)（即解決或未解決），以及解決的辦法；

? CTD診斷、體征和癥狀的報(bào)告。

③解剖效果

臨床方案中應(yīng)規(guī)定收集隆乳和隆乳后植入體更換組的乳房植入體解剖效果數(shù)據(jù)，可通過比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對(duì)稱性或其他標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量的配對(duì)分析來(lái)完成。例如，收集每個(gè)受試者的如下信息：

? 基線處、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線相比發(fā)生的變化；

? 基線處、臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的平均胸圍（±標(biāo)準(zhǔn)偏差），以及與基線相比發(fā)生的變化。

2.臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供安全性和有效性數(shù)據(jù)。注意可能其中有個(gè)別內(nèi)容（如無(wú)癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。

（2）失訪分析

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

較高的失訪率會(huì)影響臨床試驗(yàn)的說(shuō)服力，因此應(yīng)提供一項(xiàng)具有完整數(shù)據(jù)受試者與無(wú)完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對(duì)比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。應(yīng)在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)聯(lián)絡(luò)在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結(jié)果是否與那些配合隨訪的受試者一致。

（3）安全性分析

①并發(fā)癥累計(jì)發(fā)生率

應(yīng)提供每種并發(fā)癥在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)發(fā)生率，應(yīng)對(duì)每組的逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)集應(yīng)包括有或無(wú)更換的再次手術(shù)和摘除。

應(yīng)給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應(yīng)為該時(shí)間點(diǎn)的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

如果在同一受試者或乳房中相同的并發(fā)癥報(bào)告了超過一次，而且如果該并發(fā)癥在整個(gè)隨訪期間未解決，那么其應(yīng)在分子中計(jì)為一次。如果一個(gè)受試者或乳房出現(xiàn)了一個(gè)并發(fā)癥，并解決，然后又在后續(xù)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)在同一受試者或乳房中再次發(fā)生，那么其應(yīng)在分子中計(jì)為兩次。

如果在同一受試者或乳房累計(jì)起來(lái)有超過一個(gè)不同的或新的并發(fā)癥，那么每次都應(yīng)在分子中計(jì)入，并在總體（整體）數(shù)據(jù)陳述的報(bào)告中，在每個(gè)受試者和每個(gè)乳房植入體的分母中計(jì)為一次。

每個(gè)包膜攣縮級(jí)別都應(yīng)考慮為一種新的或不同的并發(fā)癥，植入后新診斷的乳腺癌也應(yīng)算作一種新的并發(fā)癥。

對(duì)于申報(bào)注冊(cè)的乳房植入體，其在臨床試驗(yàn)中植入1年的破裂率應(yīng)不大于2%，植入3年的破裂率應(yīng)不大于6%，植入5年的破裂率應(yīng)不大于10%。

②并發(fā)癥的Kaplan-Meier分析

應(yīng)對(duì)每種并發(fā)癥提供各組按逐個(gè)受試者和逐個(gè)乳房植入體的方式所進(jìn)行的Kaplan-Meier分析（即1減去無(wú)并發(fā)癥的時(shí)間生存率），不管這些并發(fā)癥是否與該乳房植入體有關(guān)。Kaplan-Meier分析應(yīng)包括有植入體更換或無(wú)植入體更換的再手術(shù)和摘除。對(duì)于包膜攣縮，企業(yè)應(yīng)對(duì)包膜攣縮Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)包膜攣縮Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)進(jìn)行合并分析。

（4）有效性分析

應(yīng)提供每個(gè)有效PRO度量平均值（±標(biāo)準(zhǔn)偏差）的變化（從術(shù)前到每次就診）。對(duì)每個(gè)組都應(yīng)逐個(gè)受試者地報(bào)告這些結(jié)果。分母應(yīng)為每個(gè)就診間隔內(nèi)評(píng)價(jià)的受試者數(shù)。應(yīng)把得到的結(jié)果與的公開的正常PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

（5）不良事件分析

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施應(yīng)予以明確。