（原創(chuàng) 2019-04-04 CMDE 中國(guó)器審）
　　從國(guó)際和國(guó)內(nèi)情況來(lái)看，隨著科技的進(jìn)步，再生醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)數(shù)量日益增多。2018年，再生醫(yī)學(xué)與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家局”）的職能范圍。由于再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品具有多樣性和復(fù)雜性等特點(diǎn)，其制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜，在擁有廣闊前景的同時(shí)，也讓越來(lái)越多國(guó)家/地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)識(shí)到在再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管領(lǐng)域上，面臨著諸多挑戰(zhàn)^[1,2]。以下從審評(píng)角度，談對(duì)再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的幾點(diǎn)淺顯思考。
　　一、需加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)與科研、臨床等機(jī)構(gòu)的協(xié)作
　　目前，我國(guó)在再生醫(yī)學(xué)的多個(gè)研究領(lǐng)域已走在世界前列，對(duì)再生醫(yī)學(xué)研究和轉(zhuǎn)化的投入非常重視。國(guó)務(wù)院印發(fā)的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》^[3]中明確提出，發(fā)展組學(xué)技術(shù)、干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、新型疫苗、生物治療等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，加強(qiáng)慢病防控、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、智慧醫(yī)療等關(guān)鍵技術(shù)突破，重點(diǎn)部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、醫(yī)療器械國(guó)產(chǎn)化、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等任務(wù)，顯著增強(qiáng)重大疾病防治和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的科技支撐能力；科技部重點(diǎn)專項(xiàng)中，“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”、“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”就位列其中，《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》^[4]通知中在重點(diǎn)任務(wù)的前沿和顛覆性技術(shù)部分，明確指出重點(diǎn)加強(qiáng)組織修復(fù)和再生、人工器官、神經(jīng)工程等方面的基礎(chǔ)研究，在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，以“組織替代、功能修復(fù)、生物調(diào)控”為方向，圍繞組織器官修復(fù)、功能替代、降解調(diào)控等難點(diǎn)問(wèn)題，重點(diǎn)開展生物材料的細(xì)胞組織相互作用機(jī)制、不同尺度特別是納米尺度與不同物理因子的生物學(xué)效應(yīng)等基礎(chǔ)研究，加快發(fā)展生物醫(yī)用材料表面改性、生物醫(yī)用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個(gè)性化3D打印等新技術(shù)，促進(jìn)組織工程與再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用。
　　再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品廣泛采用新技術(shù)、新材料，如何充分地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全有效性存在眾多疑難，也成為影響再生醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化的瓶頸。2016年，國(guó)家藥品監(jiān)管部門相關(guān)人員赴國(guó)家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心調(diào)研，指出對(duì)于符合創(chuàng)新或優(yōu)先審批條件的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可以通過(guò)的綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過(guò)共同努力，讓中國(guó)的創(chuàng)新成果首先在中國(guó)轉(zhuǎn)化，在中國(guó)誕生更多“全球新”。
　　針對(duì)再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的特殊性，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可多部門協(xié)作，并依托我國(guó)科研、臨床等機(jī)構(gòu)在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的力量和優(yōu)勢(shì)，建立從研發(fā)、生產(chǎn)、注冊(cè)審評(píng)和上市監(jiān)管等各個(gè)階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進(jìn)我國(guó)再生醫(yī)學(xué)研究成果的轉(zhuǎn)化，充分把控這類產(chǎn)品的安全有效性。
　　二、需加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)內(nèi)部各部門的協(xié)作
　　再生醫(yī)學(xué)是研究促進(jìn)組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品涉及跨多個(gè)學(xué)科的融合科學(xué)。在技術(shù)審評(píng)中，現(xiàn)有審評(píng)人員的專業(yè)均難以涵蓋該產(chǎn)品涉及的所有專業(yè)領(lǐng)域。2018年，再生醫(yī)學(xué)與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的職能范圍，分別由藥品審評(píng)中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心承擔(dān)該類產(chǎn)品涉及藥品部分和涉及醫(yī)療器械部分的審評(píng)工作。
　　在以往的工作中，國(guó)家局多個(gè)部門協(xié)作，調(diào)研了藥品和醫(yī)療器械在各個(gè)監(jiān)管環(huán)節(jié)的差異，制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)工作程序》，明確了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)的流程和協(xié)作模式，加強(qiáng)了藥品審評(píng)中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心在組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)中的協(xié)作；2015年，啟動(dòng)了多部門合作的藥械組合產(chǎn)品政策研究工作，開展了組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究課題，調(diào)研組合產(chǎn)品在各個(gè)監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的瓶頸問(wèn)題，結(jié)合新法規(guī)和組合產(chǎn)品發(fā)展形勢(shì)，為修訂組合產(chǎn)品相關(guān)管理政策提出了建議；2017年，建立藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告制度，提高了組合產(chǎn)品界定結(jié)果的透明度；2018年，開展藥械組合產(chǎn)品屬性界定研究工作，進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有界定流程。
　　在后續(xù)工作中，國(guó)家局將圍繞如何有效利用技術(shù)審評(píng)部門現(xiàn)有的審評(píng)資源，加強(qiáng)審評(píng)中心之間相關(guān)專業(yè)審評(píng)人員的聯(lián)合審評(píng)機(jī)制，完善審評(píng)部門與技術(shù)支撐部門的協(xié)作機(jī)制，開展相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目，制定具體工作方案，整合現(xiàn)有資源，構(gòu)建科學(xué)的組合產(chǎn)品評(píng)價(jià)體系，以更好地評(píng)價(jià)再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性。
　　三、需加快相關(guān)文件、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則和審評(píng)要求制定
　　產(chǎn)品相關(guān)文件、標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)于相應(yīng)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和監(jiān)管，具有重要的指導(dǎo)意義。早在2007年，國(guó)家局就發(fā)布了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報(bào)相關(guān)要求》^[5]，闡明了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的定義和研究、申報(bào)資料要求。近年來(lái)，國(guó)家局陸續(xù)出臺(tái)了多項(xiàng)與再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)的文件、標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則等，如國(guó)家局和原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》等文件；國(guó)家局組織制定了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品》系列標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 0606）、《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品》系列標(biāo)準(zhǔn)（YY/T1616、YY/T1435、YY/T1445、YY/T1453、YY/T1455、YY/T1561、YY/T 1570～1571、YY/T1574～1578等）等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)布了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物組織提取制品和真核細(xì)胞表達(dá)制品的病毒安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則》、《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。
　　但值得關(guān)注的是，由于再生醫(yī)學(xué)與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（特別是創(chuàng)新型產(chǎn)品）尚缺乏成熟的數(shù)據(jù)和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，因此制定和完善相應(yīng)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則具有難度。建議在加快該類產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則制定的同時(shí)，對(duì)于出臺(tái)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則時(shí)機(jī)尚不成熟的產(chǎn)品和常見的共性問(wèn)題，可通過(guò)技術(shù)審評(píng)要求、審評(píng)論壇、共性問(wèn)題問(wèn)答等方式予以指導(dǎo)。
　　四、需開發(fā)科學(xué)監(jiān)管的新工具和新方法
　　對(duì)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，看似微不足道的制造變更，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測(cè)的影響；臨床前研究中，可能無(wú)法建立合適的動(dòng)物模型，即便建立了相應(yīng)的動(dòng)物模型，由于動(dòng)物模型與人的種屬上差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能限制了臨床前動(dòng)物研究對(duì)論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗(yàn)中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護(hù)理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)^[1,6]。對(duì)于該類新興醫(yī)療產(chǎn)品的審評(píng)，需不斷跟蹤研究其學(xué)科發(fā)展情況和國(guó)際監(jiān)管動(dòng)態(tài)，從審評(píng)角度研究需解決的監(jiān)管科學(xué)關(guān)鍵問(wèn)題，整合現(xiàn)有資源，開發(fā)新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來(lái)科學(xué)評(píng)價(jià)其安全有效性，更好地把握和平衡產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和收益。國(guó)家藥品監(jiān)管部門出席2018年全國(guó)再生醫(yī)學(xué)材料大會(huì)時(shí)表示，國(guó)家局將持續(xù)加強(qiáng)政策支持力度，不斷開發(fā)新的監(jiān)管工具和監(jiān)管方法，推動(dòng)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品開發(fā)上市。
　　五、結(jié)語(yǔ)
　　將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、上市監(jiān)管等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素，使其管理更具挑戰(zhàn)性。保障產(chǎn)品的安全性和有效性，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)的責(zé)任和義務(wù)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評(píng)要求也在不斷完善中。

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田佳鑫 王永清 許偉 供稿