根據(jù)特定疾病的分子標(biāo)記選擇相應(yīng)的治療方法和使用劑量是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)，在未來(lái)的歲月里這是一個(gè)重大的研究計(jì)劃。通過(guò)Schukur等人本月18日發(fā)表在Science上的研究表明在這一領(lǐng)域中，特別是在治療慢性炎癥性疾病方面，提供了一個(gè)重大的概念性進(jìn)展。研究表明，合成生物學(xué)可用于生成和選擇性結(jié)合細(xì)胞因子信號(hào)反應(yīng)的細(xì)胞，提供與疾病特性和疾病的活性相關(guān)的治療。這樣的結(jié)果在治療銀屑病等慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，包括克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上，有著廣闊的前景。

     銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病。特點(diǎn)是鱗屑狀的紅色斑塊，覆蓋人體表面。這些斑塊是由異?；罨臉渫粻罴?xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-23（IL-23）觸發(fā)的。這些細(xì)胞因子促進(jìn)產(chǎn)生輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子IL-17和IL-22，是疾病的發(fā)病機(jī)制。免疫途徑在銀屑病研究的闡明導(dǎo)致了用生物學(xué)方法，瞄準(zhǔn)和抑制這些致病因子。生物學(xué)方法阻斷TNF，Il-23p40和IL-17的生物制劑是目前用于治療中度至重度銀屑病一部分策略。但它有它的局限性。無(wú)論疾病臨床活性如何，給藥方案通常持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間。由于目標(biāo)的細(xì)胞因子也參與抗菌防御，這些標(biāo)準(zhǔn)劑量的給藥方案導(dǎo)致感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。設(shè)計(jì)一個(gè)靈活的抗炎治療，對(duì)應(yīng)疾病的特定方式緩解和重新開始治療，對(duì)于精密醫(yī)學(xué)仍是一大挑戰(zhàn)。

      Schukur等人利用合成生物學(xué)接受這一挑戰(zhàn)。作者改造人類胚胎腎細(xì)胞為細(xì)胞因子的“轉(zhuǎn)換器”細(xì)胞，選擇性地檢測(cè)銀屑病炎癥生物標(biāo)志物：腫瘤壞死因子和IL-22的結(jié)合。針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)，改造的細(xì)胞被激活，釋放細(xì)胞因子IL-4和IL-10，抑制炎癥，使銀屑病得到控制。

      腫瘤壞死因子受體在轉(zhuǎn)移者細(xì)胞的信號(hào)傳遞是通過(guò)合成核因子啟動(dòng)子控制IL-22RA亞基的表達(dá)，改造工作將其人工耦合到IL-22受體（IL-22R）的信號(hào)通路上。因此，當(dāng)有IL-22的存在的時(shí)候，檢測(cè)到TNF就啟動(dòng)了功能性的Il-22R的表達(dá)。IL-22R信號(hào)通路啟動(dòng)IL-4和IL-10的表達(dá)。因此，TNF和IL-22信號(hào)被人為地聯(lián)系在一起，實(shí)現(xiàn)從一個(gè)原來(lái)是炎癥的細(xì)胞在轉(zhuǎn)換器細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成的抗炎的細(xì)胞這樣的轉(zhuǎn)變。

      Schukur等人在銀屑病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈笾袡z測(cè)了合成細(xì)胞因子轉(zhuǎn)換器細(xì)胞的治療潛力。轉(zhuǎn)化細(xì)胞被封裝成一個(gè)以海藻酸鈉為基礎(chǔ)的，擁有細(xì)胞因子擴(kuò)散最佳孔徑但缺乏免疫原性的生物材料里。封裝的細(xì)胞植入用咪喹莫特處理誘導(dǎo)的銀屑病的小鼠的腹膜。轉(zhuǎn)換器細(xì)胞檢測(cè)到產(chǎn)生于銀屑病斑塊的腫瘤壞死因子和IL-22的循環(huán)，通過(guò)生產(chǎn)IL-4和IL-10減輕疾病嚴(yán)重程度。轉(zhuǎn)化器細(xì)胞也能被銀屑病患者與嚴(yán)重的皮膚病的血液激活，這表明轉(zhuǎn)換器細(xì)胞在人身上的治療適用性的。有趣的是，在預(yù)防性模型中，誘導(dǎo)銀屑病前將轉(zhuǎn)換器細(xì)胞植入小鼠，轉(zhuǎn)換器細(xì)胞有效地抑制了銀屑病的發(fā)展。轉(zhuǎn)換器細(xì)胞體現(xiàn)了高度敏感性，它們可以在發(fā)展為明顯的皮膚病前檢測(cè)到非常低濃度的促炎細(xì)胞因子。

       合成細(xì)胞因子轉(zhuǎn)換器細(xì)胞的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)炎癥是銀屑病來(lái)源時(shí)，治療是唯一的。事實(shí)上，不相關(guān)的炎癥過(guò)程，包括細(xì)菌或病毒感染，由于炎性因子TNF和IL-22不是同時(shí)存在的，無(wú)法啟動(dòng)轉(zhuǎn)換器細(xì)胞。只有當(dāng)該疾病是活躍的時(shí)候，轉(zhuǎn)換器細(xì)胞才確保治療。事實(shí)上，TNF和IL-22不存在時(shí)轉(zhuǎn)換器的細(xì)胞活性被關(guān)閉。而添加TNF和IL-22，轉(zhuǎn)換器的細(xì)胞活性可完全恢復(fù)。重要的是，低含量的促炎性細(xì)胞因子的輸入產(chǎn)生低含量的抗炎細(xì)胞因子的輸出，表明轉(zhuǎn)換器細(xì)胞的細(xì)胞因子的活性，可以進(jìn)行微調(diào)，根據(jù)需要（“點(diǎn)播”）。改造的轉(zhuǎn)換器細(xì)胞也允許抗炎IL-4和IL-10治療劑量的連續(xù)給藥。相對(duì)于需要每天注射、具有短的半衰期的重組細(xì)胞因子，這是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。

      鑒定慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病的其他細(xì)胞因子組合特征的未來(lái)的研究，可能是區(qū)別于感染或不相關(guān)的炎癥反應(yīng)的疾病早期活動(dòng)標(biāo)記。然而，在合成轉(zhuǎn)換器細(xì)胞可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，許多重要的問(wèn)題需要解決的。這包括用于合成轉(zhuǎn)換器細(xì)胞的類型（最有可能是自體細(xì)胞），患者特異性反應(yīng)的異質(zhì)性、計(jì)量、植入的位置和封裝的類型是否要求將其回收。克服這些障礙可能會(huì)導(dǎo)致精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)步，并給銀屑病和其他慢性炎癥性疾病帶來(lái)新的治療方法。