藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
藥物濫用(Drug Abuse)指非醫(yī)療用途濫用麻醉藥品和精神藥品的一種行為，目的是為體驗(yàn)該物質(zhì)產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng)，其結(jié)果是對(duì)所濫用藥物產(chǎn)生精神依賴及軀體依賴，并導(dǎo)致健康、社會(huì)和法律后果。
藥物濫用物質(zhì)根據(jù)藥理學(xué)（藥效作用）進(jìn)行分類主要包括：(1) 中樞抑制類：如鎮(zhèn)靜催眠藥、阿片類；(2) 中樞興奮類：如苯丙胺類、可卡因；(3) 致幻類：如麥司卡林、大麻；(4)兼具興奮和致幻作用：如MDMA (搖頭丸)。
目前國內(nèi)常用的藥物濫用檢測試劑為應(yīng)用免疫膠體金技術(shù)（ICT）的定性檢測試劑，主要被測物為甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、四氫大麻酚酸、可卡因、氯胺酮等，用于藥物濫用的初篩。其他免疫檢測方法如放射免疫法（RIA）、酶免疫分析（EIA）包括酶聯(lián)放大的免疫測試技術(shù)（EMIT）和酶聯(lián)免疫吸附測試技術(shù)（ELISA）、熒光偏振免疫分析（FPIA）等國內(nèi)應(yīng)用較少。
本指導(dǎo)原則針對(duì)應(yīng)用膠體金法的藥物濫用定性檢測試劑，對(duì)該類試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫進(jìn)行要求，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)該類試劑注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如申請(qǐng)人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補(bǔ)充。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則主要針對(duì)應(yīng)用膠體金方法的藥物濫用定性檢測試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，其它基于層析法的定性檢測試劑或免疫技術(shù)的半定量藥物濫用檢測試劑可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)及檢出限、特異性等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》（國食藥監(jiān)械[2007]609號(hào)）的相關(guān)要求。
說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、實(shí)驗(yàn)操作方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及相關(guān)注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)的重要文件之一。藥物濫用檢測試劑通常用于藥物濫用的初篩檢測。鑒于其預(yù)期用途的特殊性，說明書中對(duì)預(yù)期用途的準(zhǔn)確描述、對(duì)樣本要求與采集、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、檢驗(yàn)方法的局限性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。
產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求及藥物濫用檢測試劑的特性，下面對(duì)說明書的重點(diǎn)內(nèi)容作詳細(xì)說明。
1.【產(chǎn)品名稱】
產(chǎn)品的通用名稱按照《辦法》中通用名稱的命名原則應(yīng)為：被檢物名稱+檢測試劑盒（膠體金法）。如：安非他明檢測試劑盒（膠體金法）；如為多項(xiàng)檢測試劑盒，可命名為：被檢物名稱（分別列出）+聯(lián)合檢測試劑盒（膠體金法）。如：嗎啡、甲基安非他明、氯胺酮聯(lián)合檢測試劑盒(膠體金法)。
2.【包裝規(guī)格】
對(duì)產(chǎn)品包裝規(guī)格的描述應(yīng)包括試劑的類型（條形、板型、檢測杯等）以及每包裝的數(shù)量（多少人份）。如：板型 40人份/盒，條型 50人份/盒。
3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：
（1）對(duì)預(yù)期用途的具體描述應(yīng)包括以下內(nèi)容：該產(chǎn)品用于定性檢測；說明適用的樣本類型，明確被測物通用名，說明被測物的臨界值，并強(qiáng)調(diào)用于“被測物”的初篩檢測。如：該產(chǎn)品用于定性檢測人體尿液中臨界濃度為50 ng/ml的四氫大麻酚酸,用于四氫大麻酚酸的初篩檢測。
（2）簡介待測藥物的特征，包括分子式、分子結(jié)構(gòu)、其結(jié)構(gòu)類似物、主要代謝途徑、藥代動(dòng)力學(xué)特征（半衰期）、主要代謝產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物。簡介該藥物的藥理作用，濫用后導(dǎo)致的軀體及精神表現(xiàn)。
（3）被測物檢測的確認(rèn)方法。
注意：預(yù)期用途中應(yīng)描述該試劑僅用于藥物濫用的初篩檢測，需要進(jìn)一步確認(rèn)及評(píng)價(jià)的樣本應(yīng)采用靈敏度及特異性更高的檢測方法進(jìn)行。如：氣相色譜法/質(zhì)譜法(GC/MS)、高效液相色譜法（HPLC）等。
4.【主要組成成分】
（1）應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成、檢測線、質(zhì)控線包被及金標(biāo)記的抗原抗體的來源信息，如抗原結(jié)合物、單克隆抗體或多克隆抗體、抗體的動(dòng)物源性、抗體克隆號(hào)、包被或標(biāo)記物、包被抗原抗體的濃度等信息。
（2）應(yīng)說明實(shí)驗(yàn)需要但本試劑盒未提供的主要材料。
5.【儲(chǔ)存條件及有效期】
儲(chǔ)存條件及有效期包括試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等有關(guān)試劑保存的重要信息；如有必要,應(yīng)注明試劑表面變化或變質(zhì)時(shí)情況的描述及相關(guān)警示。
應(yīng)注意描述膠體金試劑對(duì)環(huán)境溫度及濕度的要求，儲(chǔ)存條件等。
6.【樣本要求】
應(yīng)明確樣本類型、采集方法及樣本采集的注意事項(xiàng)；描述樣本應(yīng)使用的收集容器，保持樣本穩(wěn)定性的儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件及儲(chǔ)存時(shí)間；描述避免使用的樣本類型；描述樣本處理方法：如尿液混濁是否需要離心、過濾等；說明樣本采集、儲(chǔ)存不當(dāng)可能造成的影響、樣本中可能含有其他物質(zhì)（應(yīng)明確）造成的影響。
7.【檢驗(yàn)方法】
建議描述并以圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)，可用圖示顯示不正確的操作方法等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。
8.【參考值（參考范圍）】
應(yīng)說明被測藥物在待測樣本類型中可檢出的臨界濃度。應(yīng)依據(jù)試劑所能夠檢測的目標(biāo)化合物情況對(duì)參考值進(jìn)行科學(xué)描述，如嗎啡檢測試劑除對(duì)嗎啡顯示陽性結(jié)果外，還對(duì)包括代謝物為嗎啡的原型藥物以及單乙酰嗎啡等代謝物呈陽性反應(yīng)，因此對(duì)參考值的描述應(yīng)概括為能夠檢出尿液樣本中高于300ng/mL濃度的嗎啡及相當(dāng)于300ng/mL嗎啡的結(jié)構(gòu)類似化合物。
9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
建議明確該檢測試劑在設(shè)計(jì)用途范圍內(nèi)能夠檢出的藥物（藥物原型及其代謝產(chǎn)物、同類藥物/結(jié)構(gòu)類似物等）。介紹可能造成藥物檢測陰性的原因，可說明藥物轉(zhuǎn)陰取決于多種因素，包括藥物使用頻率、服藥量、代謝率和身體脂肪含量等。結(jié)合藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥理作用，介紹待測藥物在體內(nèi)可能存在的時(shí)間以及可能持續(xù)作用的時(shí)間，描述樣本采集時(shí)間點(diǎn)對(duì)檢測結(jié)果的影響，有助于結(jié)果的解釋和判斷。
建議描述并以圖示形式顯示所有可能出現(xiàn)的檢測結(jié)果（如陽性、陰性、無效等）及檢測結(jié)果的解釋，包括觀察到特定結(jié)果之后應(yīng)當(dāng)采取的處理方法，如當(dāng)質(zhì)控線未出現(xiàn)（無效結(jié)果）代表的意義，原因分析，應(yīng)采取的下一步方法，復(fù)測與否，復(fù)測后結(jié)果仍無效所應(yīng)采取的措施，是否需要使用特異性更高的確認(rèn)方法等。服用藥物之后，可能需要一段時(shí)間藥物才會(huì)在標(biāo)本中出現(xiàn)，且藥物在標(biāo)本中存在的時(shí)間有限，如果樣品采集過早或過晚，都可能獲得陰性結(jié)果。建議說明“如檢測結(jié)果是陰性，不一定代表未服用藥物，可能是數(shù)天內(nèi)沒有服用受試藥物，或可能服用了藥物，但未檢出。”應(yīng)建議何種情況下需要進(jìn)行重新檢測或采用其他方法，如：當(dāng)懷疑藥物濫用時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇另一時(shí)間再次檢測，或針對(duì)其他不同種類藥物進(jìn)行檢測。
10.【檢驗(yàn)方法的局限性】
（1）強(qiáng)調(diào)該試劑只用于初篩使用，檢測結(jié)果不能作為確診依據(jù)。對(duì)結(jié)果的確認(rèn)必須使用靈敏度和特異性更高的參考分析方法。
（2）描述該方法可能導(dǎo)致假陽性及假陰性結(jié)果的原因。如造成假陰性結(jié)果的原因包括：
1）樣本中藥物濃度低于檢測試劑臨界值，低濃度樣本無法檢出。
2）操作不正確或可能影響檢測的其他因素，如運(yùn)輸及儲(chǔ)存不當(dāng)使試劑失效。
造成假陽性結(jié)果的原因包括：服用某些常用藥物或食用某些食物所致（請(qǐng)舉例）。
（3）其他影響產(chǎn)品性能的因素。
11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
產(chǎn)品性能指標(biāo)的描述應(yīng)與分析性能評(píng)估資料一致，申請(qǐng)人除了提供分析性能數(shù)據(jù)的摘要之外，還應(yīng)對(duì)性能評(píng)價(jià)相應(yīng)的試驗(yàn)方法（試驗(yàn)設(shè)計(jì)、地點(diǎn)、人員、操作方法等）進(jìn)行簡要敘述。具體內(nèi)容包括：
（1）對(duì)相應(yīng)國家參考品的符合情況。
（2）對(duì)臨界濃度、臨界濃度附近樣本的驗(yàn)證情況。
（3）特異性研究結(jié)果：
交叉反應(yīng)：應(yīng)列出所有可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的藥物/化合物及其臨界濃度，所有經(jīng)驗(yàn)證的無交叉反應(yīng)性的藥物/化合物及其驗(yàn)證的最高濃度。
干擾物質(zhì)：介紹體內(nèi)吸收的常用藥物或物質(zhì)，內(nèi)源性物質(zhì)或生理?xiàng)l件變化對(duì)檢測的干擾驗(yàn)證情況。
（4）方法學(xué)比對(duì)試驗(yàn)方法及結(jié)果。
12.【注意事項(xiàng)】
（1）有關(guān)試劑準(zhǔn)備的注意事項(xiàng)：如保存、運(yùn)輸條件；檢測環(huán)境要求等。
（2）有關(guān)樣本準(zhǔn)備、儲(chǔ)存的注意事項(xiàng)；有關(guān)樣本可能受到污染導(dǎo)致的錯(cuò)誤結(jié)果，如：尿液中含有漂白劑、明礬以及樣本量是否會(huì)影響測試結(jié)果等。
（3）保證檢測結(jié)果正確判讀的注意事項(xiàng)：如讀取結(jié)果的時(shí)間、光線條件以及在判讀時(shí)間內(nèi)，顏色深淺對(duì)判讀結(jié)果的影響。
（4）生物安全性警告：接觸到的臨床樣本、實(shí)驗(yàn)廢棄物、一次性使用物品等材料應(yīng)當(dāng)作為潛在傳染物進(jìn)行處理，并且采用符合法規(guī)的預(yù)防措施。
（5）其他注意事項(xiàng)。
擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》的相關(guān)規(guī)定。應(yīng)至少包括對(duì)產(chǎn)品陽性符合率、陰性符合率、重復(fù)性（應(yīng)在臨界值進(jìn)行）、穩(wěn)定性、最低檢測限等項(xiàng)目的要求。
境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)附錄中應(yīng)將主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求納入。主要原材料要求應(yīng)包括描述檢測線、質(zhì)控線包被及金標(biāo)記的抗原抗體的來源信息；單克隆抗體或多克隆抗體的免疫原及動(dòng)物來源、抗體克隆號(hào)等信息。如為自制應(yīng)描述制備純化具體方法、質(zhì)量要求；如為外購應(yīng)描述外購方名稱及產(chǎn)品具體型號(hào)、質(zhì)量要求。工藝要求應(yīng)主要包括描述金標(biāo)物制備、檢測線和質(zhì)控線制備等各步驟過程方法、環(huán)境溫濕度要求、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、包被濃度要求等?？蓞⒄铡扼w外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則——金標(biāo)類診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行細(xì)化補(bǔ)充。
如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。
對(duì)于首次注冊(cè)產(chǎn)品，申請(qǐng)人擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢測。對(duì)于已經(jīng)有國家參考品的檢測項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進(jìn)行,對(duì)于目前尚無國家參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。
膠體金方法的藥物濫用檢測試劑一般采用競爭法原理，應(yīng)提供主要原材料如檢測線上包被的抗原結(jié)合物、金標(biāo)單克隆抗體、質(zhì)控線上的第二抗體以及企業(yè)參考品等的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量分析和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)研究資料。若主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝須穩(wěn)定；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供的資料包括：供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢定報(bào)告，以及申請(qǐng)人的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及該原材料的檢驗(yàn)資料。應(yīng)提供申請(qǐng)人選擇該供貨方產(chǎn)品作為主要原材料的依據(jù)，如：涉及不同供貨方的選擇比對(duì)試驗(yàn)資料等。
1.企業(yè)內(nèi)部參考品的制備、定值過程。
可使用已知純度的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)精密稱量配制儲(chǔ)備液、逐級(jí)稀釋的方式進(jìn)行企業(yè)內(nèi)部參考品的制備，通過計(jì)算確定參考品的定值，也可通過配制后使用參考方法如氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）進(jìn)行檢測定值。制備企業(yè)內(nèi)部參考品的基質(zhì)應(yīng)采用與臨床樣本相似的基質(zhì)并說明基質(zhì)的具體配制過程。
2.主要生物原料
主要生物原料包括用于膠體金標(biāo)記、包被硝酸纖維膜及用于制備檢測線、質(zhì)控線的抗原或抗體等，如抗原結(jié)合物、金標(biāo)單克隆抗體、第二抗體（多克隆抗體）等，如質(zhì)控線不使用上述第二抗體，而采用單獨(dú)的IgG與相應(yīng)金標(biāo)多克隆抗體的組合，也應(yīng)納入到主要生物原料的研究資料中。使用前應(yīng)對(duì)生物原料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。
3.生物輔料
生物輔料主要包括牛血清白蛋白等。
4. 其他物料
其他物料包括硝酸纖維素膜、聚酯纖維素膜、濾紙、塑料襯片等。
以上關(guān)于主要生物原料、生物輔料及其他物料研究資料要求可參照《體外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則——金標(biāo)類診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。
參照《體外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則——金標(biāo)類診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》中第三條試劑盒的制備相關(guān)內(nèi)容，詳述試劑制備過程中膠體金標(biāo)記物的制備、檢測線和質(zhì)控線的制備以及試紙條的組裝、切割等過程。應(yīng)詳細(xì)描述包被抗原結(jié)合物、金標(biāo)單克隆抗體工作濃度調(diào)整、確定過程，以及確定工作濃度后對(duì)檢測臨界濃度等性能的初步驗(yàn)證。
申請(qǐng)人應(yīng)提交生產(chǎn)者在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、試驗(yàn)結(jié)論等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)室）、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來源等。分析性能評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP（美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南）文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。對(duì)于藥物濫用檢測試劑，建議重點(diǎn)對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：
1.檢測臨界濃度的確定與驗(yàn)證
目前，部分藥物濫用的定性檢測試劑可參考美國物質(zhì)濫用和精神健康服務(wù)管理局確定的臨界濃度，如苯丙胺、可卡因、阿片、大麻素、苯環(huán)利定等，對(duì)于無相關(guān)推薦臨界濃度的檢測試劑，企業(yè)可根據(jù)相關(guān)藥物具體代謝情況自行確定合理的臨界濃度。
利用膠體金方法的試劑的結(jié)果判讀，尤其是接近臨界濃度樣本的結(jié)果判讀，受操作人員的視力和判讀能力以及試劑的生產(chǎn)批次的影響。因此，建議在研究中由多名操作人員（至少三人）使用多個(gè)批次的產(chǎn)品（至少三批）進(jìn)行試驗(yàn)。針對(duì)研究參加人員將樣品進(jìn)行隨機(jī)化分配，并對(duì)樣本編號(hào)進(jìn)行掩蔽，以避免出現(xiàn)結(jié)果判讀上的偏離。
建議在至少臨界濃度值減去25%的濃度、臨界濃度值和臨界濃度值加上25%的濃度上對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣品進(jìn)行分析?？赏ㄟ^向已知不含藥標(biāo)本中加入目標(biāo)藥物的方法進(jìn)行樣品制備，也可使用通過氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）或其他適用的等效分析方法確定樣品的濃度。如有需要?jiǎng)t可適當(dāng)擴(kuò)大濃度范圍，如加入低于和高于臨界值50%、75%或100%的濃度水平繼續(xù)進(jìn)行相應(yīng)試驗(yàn)。
2.特異性研究
（1）交叉反應(yīng)
建議針對(duì)同類藥物中的所有藥物/化合物和藥物代謝物，或可能發(fā)生交叉反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。
可使用向不含藥標(biāo)本中添加藥物化合物的方法制備特異性研究用樣本，濃度水平應(yīng)與人體內(nèi)最高預(yù)期水平相當(dāng)。如果某化合物檢測結(jié)果為陽性，則逐級(jí)對(duì)該化合物樣品進(jìn)行稀釋，直至獲得陰性結(jié)果。
（2）干擾物質(zhì)
潛在的干擾物質(zhì)主要包括：體內(nèi)吸收及代謝的常用藥物或物質(zhì)，內(nèi)源性物質(zhì)或生理?xiàng)l件變化，評(píng)價(jià)這些物質(zhì)及生理?xiàng)l件是否會(huì)對(duì)檢測結(jié)果造成影響。（常用藥物干擾應(yīng)包括常用處方及非處方藥物，如心血管治療藥物、降糖藥物、抗病毒藥物、抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥物等。）
應(yīng)使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗(yàn)證，另外，亦建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于常見藥物干擾試驗(yàn)，建議參照相應(yīng)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究確定的治療藥物濃度及多次給藥后峰濃度水平添加相應(yīng)藥物制備干擾樣本進(jìn)行干擾驗(yàn)證。內(nèi)源性物質(zhì)（如尿中內(nèi)源性干擾物）的干擾應(yīng)選擇相應(yīng)高值干擾物進(jìn)行試驗(yàn)。
建議在臨界濃度值附近水平對(duì)每種干擾物質(zhì)的陽性和陰性干擾影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別向兩組樣本中加入相關(guān)濃度的各種藥物/化合物及內(nèi)源性物質(zhì)：一組為已知會(huì)得到陽性結(jié)果的最低濃度目標(biāo)藥物(評(píng)估陰性干擾影響)；另一組為已知會(huì)得到陰性結(jié)果的最高濃度目標(biāo)藥物(評(píng)估陽性干擾影響)。如果觀察發(fā)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果出現(xiàn)變化，建議對(duì)干擾物進(jìn)行逐級(jí)稀釋，直至不發(fā)生干擾影響。
評(píng)價(jià)生理?xiàng)l件變化對(duì)檢測的影響，可對(duì)上述兩組濃度的樣本進(jìn)行調(diào)整，以反映體內(nèi)可能存在的各種生理?xiàng)l件變化。例如：可將樣本的pH值范圍修改為3至9，觀察不同pH條件下檢測結(jié)果與預(yù)期結(jié)果是否存在變化。鑒于本類試劑結(jié)果判讀依賴顯色肉眼觀察，建議對(duì)光致變色物質(zhì)的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括血紅蛋白、肌紅蛋白及其他人工或天然形成的食用色素、藥物等。
3.方法學(xué)比對(duì)
方法學(xué)比對(duì)分為與已上市同類試劑的比對(duì)和與參考方法的比對(duì)。
與已上市同類試劑的比對(duì)
選擇已上市的同類試劑與被考核試劑進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)，所選同類試劑應(yīng)與被考核試劑具有相同的臨界值，且檢測范圍上限應(yīng)不低于被考核試劑，通過比對(duì)說明被考核試劑與已上市試劑是否等效。樣本數(shù)量應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包含陰性和陽性樣本，且能夠覆蓋檢測范圍，并包含部分干擾樣本。
與參考方法的比對(duì)
鑒于與已上市同類試劑的比對(duì)所能提供的性能信息較為有限，且抗體對(duì)待檢藥物/化合物的反應(yīng)性不同，以及考慮到交叉反應(yīng)等因素，建議將被考核試劑與參考方法進(jìn)行比對(duì)。參考方法包括氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）、高效液相色譜法（HPLC）等，應(yīng)根據(jù)待測化合物特性選擇適宜的參考方法。
與參考方法的比對(duì)應(yīng)使用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本，應(yīng)以陽性樣本為主，并包括部分陰性樣本，低濃度樣本應(yīng)涵蓋臨界值、臨界值上下約50%濃度，對(duì)于臨床較難獲得的低值樣本，可采用陰性基質(zhì)對(duì)高值樣本進(jìn)行稀釋的方式獲得，但應(yīng)對(duì)稀釋樣本進(jìn)行說明。
應(yīng)當(dāng)考慮到已知具有明顯交叉反應(yīng)性的所有藥物或代謝物，如嗎啡檢測試劑，除了對(duì)嗎啡樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)外，還應(yīng)考慮對(duì)主要代謝產(chǎn)物為嗎啡的原型藥物（可待因、海洛因、阿片等）、相關(guān)的代謝產(chǎn)物如O6-單乙酰嗎啡以及福爾可定、二氫可待因等具有明顯交叉反應(yīng)的化合物進(jìn)行參考方法的比對(duì)。應(yīng)重點(diǎn)對(duì)這些化合物臨界值附近濃度進(jìn)行考察。
應(yīng)對(duì)參考方法的方法建立及方法學(xué)考察結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)描述。如氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）應(yīng)詳細(xì)介紹樣本的衍生化方法、色譜條件、質(zhì)譜條件、檢測離子并提供色譜圖與質(zhì)譜圖，并說明對(duì)確定的檢測條件進(jìn)行方法學(xué)考察的具體結(jié)果，如靈敏度、線性、精密度、回收率等。
由于某些藥物在樣本中存在分解或反應(yīng)過程，因此為保證對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確，應(yīng)盡量同步進(jìn)行參考方法和被考核試劑的檢測，避免兩種檢測方法之間樣本的長時(shí)間放置。
如被考核試劑已有同類產(chǎn)品上市，可結(jié)合與同類試劑對(duì)比的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選取其中陽性樣本和部分陰性樣本進(jìn)行參考方法的比對(duì)，重點(diǎn)考察臨界值及臨界值附近樣本的性能。如使用參考方法對(duì)整體臨床樣本（包括陰性樣本、臨界值及臨界值附近樣本、中高值樣本）進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，可不進(jìn)行同類試劑的比對(duì)試驗(yàn)。如被考核試劑無同類產(chǎn)品上市，則應(yīng)擴(kuò)大與參考方法比對(duì)的樣本數(shù)量及檢測范圍，對(duì)試劑進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。
對(duì)于此類試劑正常未使用相應(yīng)藥物的人群樣本中無可檢出的特定藥物及其代謝產(chǎn)物，因此不涉及參考范圍的內(nèi)容。試劑本身的臨界濃度水平即作為能否檢出目標(biāo)物質(zhì)的CUT-OFF值，此部分內(nèi)容在分析性能評(píng)估資料中已作詳細(xì)說明，此處不再重復(fù)。
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，試劑的穩(wěn)定性和樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性以及開封穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
某些藥物在樣本放置過程中有代謝或消減過程，因此應(yīng)進(jìn)行樣本保存穩(wěn)定性的研究，說明被測藥物在樣本中的穩(wěn)定性。建議申請(qǐng)人提交相關(guān)實(shí)驗(yàn)資料，說明樣本儲(chǔ)存條件及存放時(shí)間。
1.研究方法
（1）境內(nèi)已有同類試劑批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的臨床研究：
選擇中國境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑作為對(duì)比試劑，與擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究。對(duì)比試劑應(yīng)與考核試劑具有相同臨界值水平?？己嗽噭┡c對(duì)比試劑檢測不符的樣本應(yīng)進(jìn)行復(fù)測，復(fù)測結(jié)果仍不符的樣本應(yīng)采用參考方法進(jìn)行確認(rèn)。通過比對(duì)試驗(yàn)，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。
同時(shí)選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（50例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，特別是臨界值附近樣本。
（2）境內(nèi)無同類試劑批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的臨床研究：
使用考核試劑與相應(yīng)參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進(jìn)行臨床比對(duì)，考察考核試劑臨床檢測結(jié)果的靈敏度和特異性。
2.試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
臨床研究人員應(yīng)注意某些藥物在臨床樣本中的含量會(huì)隨時(shí)間的推移而逐漸減少，在設(shè)計(jì)方案及試驗(yàn)操作步驟上，應(yīng)盡可能的縮短在考核試劑與對(duì)比試劑/參考方法間的樣本放置時(shí)間，避免由此帶來的試驗(yàn)結(jié)果偏差。
3.臨床研究單位的選擇
臨床研究應(yīng)選擇三家以上（含三家）省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位進(jìn)行。由于該產(chǎn)品具有特殊使用目的，可以在相應(yīng)的市級(jí)以上專科醫(yī)院、戒毒中心、其它相關(guān)診療機(jī)構(gòu)（相應(yīng)的檢測實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具備中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)即CNAS資質(zhì)）開展臨床研究。其中部分樣本與參考方法的比對(duì)可在其中一家臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，三家臨床單位中至少應(yīng)包含一家臨床機(jī)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測的各環(huán)節(jié)，熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
4.樣本例數(shù)
該類試劑與麻醉藥品、精神藥品檢測相關(guān)，依據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床樣本總例數(shù)應(yīng)不少于500例。建議其中陽性例數(shù)以總樣本的50%為宜。聯(lián)檢試劑應(yīng)滿足每一個(gè)檢測項(xiàng)目總例數(shù)均不少于500例的要求。
5.臨床病例選擇
進(jìn)行臨床研究時(shí)，除有針對(duì)性選擇目標(biāo)人群外，還應(yīng)選擇其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例、服用常見藥物的潛在干擾病例。所有臨床樣本來源應(yīng)可追溯。
6.結(jié)果不符樣本的驗(yàn)證
對(duì)于兩種試劑的檢測結(jié)果不符的樣本，應(yīng)進(jìn)行必要的重復(fù)檢測并采用參考方法進(jìn)行復(fù)核。
7.統(tǒng)計(jì)方法：
該類產(chǎn)品一般為定性檢測試劑，通常應(yīng)使用四格表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，報(bào)告敏感性（使用參考方法時(shí)）、特異性（使用參考方法時(shí)）或陽性符合率、陰性符合率等，結(jié)果應(yīng)報(bào)告95%置信區(qū)間并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（kappa檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)等）。對(duì)于聯(lián)檢試劑盒，各檢測項(xiàng)目的檢測結(jié)果應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)和報(bào)告。
8.臨床試驗(yàn)報(bào)告
根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床試驗(yàn)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。
（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述
①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同類型病例的預(yù)期選擇例數(shù)。
③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。
④統(tǒng)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。
（2）具體的臨床試驗(yàn)情況
①說明考核試劑和對(duì)比試劑的名稱、批號(hào)、有效期等信息；考核試劑該批次自檢或經(jīng)其他機(jī)構(gòu)檢測合格情況；對(duì)比試劑的境內(nèi)外批準(zhǔn)情況等信息。
②臨床總結(jié)報(bào)告應(yīng)對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病例類型分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
③描述質(zhì)量控制方法及質(zhì)控情況，試驗(yàn)人員的培訓(xùn)情況。
④描述具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果不一致樣本的重復(fù)檢測、確認(rèn)試驗(yàn)等。
⑤詳細(xì)描述參考方法的建立，說明檢測條件及方法學(xué)考察結(jié)果。
（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
①說明數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)無效結(jié)果的處理和排除情況、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改、差異數(shù)據(jù)的重復(fù)檢測與否以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。
②數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：
對(duì)考核試劑與對(duì)比試劑的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)于不一致樣本，應(yīng)統(tǒng)計(jì)例數(shù)，并對(duì)經(jīng)確認(rèn)后的結(jié)果單獨(dú)進(jìn)行說明。與參考方法比對(duì)的結(jié)果應(yīng)單獨(dú)統(tǒng)計(jì)，并依據(jù)結(jié)果對(duì)檢測結(jié)果濃度范圍進(jìn)行說明。
應(yīng)對(duì)納入臨床試驗(yàn)的病例類型進(jìn)行總結(jié)歸納，說明交叉反應(yīng)及干擾病例的情況。
③統(tǒng)計(jì)方法：可以采用四格表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，報(bào)告敏感性（使用確認(rèn)方法時(shí)）、特異性（使用確認(rèn)方法時(shí)）或陽性符合率、陰性符合率等，結(jié)果應(yīng)報(bào)告95%置信區(qū)間并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（kappa檢驗(yàn)等）。對(duì)于聯(lián)檢試劑盒，各檢測項(xiàng)目的檢測結(jié)果應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并報(bào)告。
（4）討論和結(jié)論
對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于結(jié)果差異樣本應(yīng)分析原因并討論，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
檢測臨界濃度：是指樣品中用于區(qū)分陽性和陰性檢測結(jié)果的藥物或藥物代謝物特定濃度。高于臨界濃度的樣品被確定為陽性；低于臨界濃度的樣品被確定為陰性。
分析特異性：是指測量某種方法專門確定特定藥物和/或藥物代謝物、且不與其他有關(guān)物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)的能力。
交叉反應(yīng)性：是指分析物不會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果增多的能力。
干擾性：是指某種外部吸收化合物(或一組化合物)或內(nèi)部存在的生理?xiàng)l件對(duì)試驗(yàn)測量準(zhǔn)確性造成的影響。
1. 《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》，（國食藥監(jiān)械[2007]229號(hào)），2007年4月19日。
2. 《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，（國食藥監(jiān)械[2007]240號(hào)），2007年4月28日。
3. 《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》，（國食藥監(jiān)械[2007]240號(hào)），2007年4月28日。
4. Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Programs. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES，Federal Register / Vol. 73, No. 228 / Tuesday, November 25, 2008 / Notices.
5. Premarket Submission and Labeling Recommendations for Drugs of Abuse Screening Tests . Draft Guidance for Industry and FDA Staff .
全國服務(wù)熱線：
400-9905-168
粵ICP備13059948號(hào) 廣州格慧泰福（GHTF）生物科技有限公司 版權(quán)所有
??
