附件1：

凝血分析儀產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范凝血分析儀產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于對血液進行凝血和抗凝、纖溶和抗纖溶功能分析的全自動或半自動凝血分析儀（以下簡稱凝血分析儀）。

凝血分析儀依據(jù)測試方法分為凝固法、發(fā)色底物法和免疫比濁法。凝血分析儀按照不同的自動化程度分為半自動凝血分析儀和全自動凝血分析儀，半自動凝血分析儀根據(jù)可同時檢測樣品的數(shù)量分為單通道和多通道。

該產(chǎn)品的管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品類代號為6840-1。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

凝血分析儀的產(chǎn)品名稱表達方式應(yīng)為：

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

凝血分析儀一般應(yīng)包括機械部分（如有）、測量部分、溫控裝置部分、控制部分。

（三）產(chǎn)品工作原理

1.凝固法：模擬生理血液凝固條件，加入某種試劑，啟動血液凝集反應(yīng)，使樣本中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為交聯(lián)纖維蛋白，使樣本發(fā)生凝固。通過連續(xù)監(jiān)測此過程中反應(yīng)體系所發(fā)生的光學(xué)（例如吸光度）、物理學(xué)（例如黏度）或電學(xué)（例如電流）特性變化確定反應(yīng)終點，并作為纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化時間，利用這種原理測定血液樣本凝固特性或纖溶特性的方法。

2.發(fā)色底物法：以人工合成具有某種裂解位點的化合物（如苯丙氨酸-纈氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）與產(chǎn)色物質(zhì)結(jié)合（如對硝基苯胺—PNA）連接形成酶的特異性底物，由于待測樣本中存在或反應(yīng)過程中產(chǎn)生了有活性的酶，底物被水解并釋放產(chǎn)色物質(zhì)，使反應(yīng)體系發(fā)生顏色變化，通過比色的方法檢測其顏色變化程度，并與酶活性或待測物含量成一定的比例關(guān)系。

3.免疫比濁法：利用抗原與抗體之間特異性結(jié)合的特點，使待測物與標記有其特異性抗體的微粒結(jié)合，使得反應(yīng)體系的濁度發(fā)生變化，通過檢測其光強度的變化定量待測物的方法。

注：企業(yè)應(yīng)明確儀器所使用的方法學(xué)。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

凝血分析儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用以下相關(guān)標準：

1.GB/T191-2008《包裝儲運圖示標志》

2.GB4793.1-2007《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求》

3.GB/T14710-2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法》

4.YY/T0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

5. YY 0466.1-2009《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》

6.YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》

7.YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》

8.YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》

注：以上標準適用最新版本。

（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途

凝血分析儀的預(yù)期用途為對凝血與抗凝血、纖溶與抗纖溶功能中的一項或多項指標進行檢測。

注：企業(yè)應(yīng)在注冊登記表的適用范圍中明確儀器所使用的方法學(xué)。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

凝血分析儀在進行風(fēng)險分析時應(yīng)依據(jù)YY/T0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，至少應(yīng)包括表1內(nèi)容，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特點確定其他危害。

表1  凝血分析儀風(fēng)險分析時應(yīng)考慮的主要危害

（七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標

1.半自動凝血分析儀

1.1預(yù)溫時間

預(yù)溫時間應(yīng)不超過30min。

1.2溫度控制

1.2.1溫育、測試部分恒溫裝置部溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.2.2試劑預(yù)熱槽溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.3檢測項目和報告單位

檢測項目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結(jié)果還應(yīng)報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。

1.4通道差

不同通道測試所得結(jié)果極差≤10％。

1.5測量重復(fù)性

測量重復(fù)性應(yīng)符合表2的要求。

表2 不同凝血試驗測定項目的測量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

1.6測量準確度

FIB的測量的相對偏倚不超過±10.0%。

1.7線性

測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。

1.8連續(xù)工作時間

連續(xù)工作時間不應(yīng)小于24小時。

1.9外觀

1.9.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

1.9.2面板上圖形、符號和文字應(yīng)該準確、清晰、均勻。

1.9.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動現(xiàn)象。

1.9.4運動部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

1.10環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T14710-2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法》的要求。

1.11安全

應(yīng)符合GB4793.1-2007《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

2.全自動凝血分析儀

2.1預(yù)溫時間

預(yù)溫時間應(yīng)不超過30min。

2.2溫度控制

2.2.1溫育部和溫育位恒溫裝置部的反應(yīng)體系溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

2.2.2試劑冷卻位溫度控制在不超過16℃。

2.3檢測項目和報告單位

檢測項目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結(jié)果還應(yīng)報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。

2.4攜帶污染率

2.4.1樣品濃度的攜帶污染率：FIB（g/L）攜帶污染率應(yīng)≤10％。

2.4.2 FIB或TT對PT或APTT的攜帶污染率符合廠家標稱水平。

2.5測試速度

測試速度或恒定測試速度應(yīng)不小于儀器說明書標稱的測試速度。

2.6測量重復(fù)性

測量重復(fù)性應(yīng)符合表3的要求。

表3 不同凝血試驗測定項目的測量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

2.7測量準確度

FIB測量的相對偏倚不超過±10.0%。

2.8線性

測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。

2.9連續(xù)工作時間

連續(xù)工作時間不應(yīng)小于24小時。

2.10外觀

2.10.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

2.10.2面板上圖形、符號和文字應(yīng)該準確、清晰、均勻。

2.10.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動現(xiàn)象。

2.10.4運動部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

2.11環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T14710-2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法》的要求。

2.12安全

應(yīng)符合GB4793.1-2007 《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

注：如產(chǎn)品采用除凝固法以外的其他方法（如：發(fā)色底物法和免疫比濁法），應(yīng)制定相應(yīng)的檢測項目和技術(shù)指標，技術(shù)指標應(yīng)至少包括：準確度、線性、精密度。

（八）產(chǎn)品的檢測要求

凝血分析儀出廠檢驗應(yīng)包括外觀要求、性能要求和安全要求三部分。

性能要求至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：溫度控制、測量準確性、測量重復(fù)性。

安全要求應(yīng)包括：可觸及零部件允許限值、電介質(zhì)強度試驗、插頭連接設(shè)備連接阻抗（如有）。

（九）產(chǎn)品的臨床要求

1.符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）附件12規(guī)定，執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準的凝血分析儀產(chǎn)品，國內(nèi)市場上有同類型產(chǎn)品，不要求提供臨床試驗資料。

2.不符合上述規(guī)定的凝血分析儀產(chǎn)品，或超出行業(yè)標準所涉及測試項目的凝血分析儀產(chǎn)品。應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）的規(guī)定，應(yīng)用病人血樣與已批準上市的儀器比對。

具體評價指標應(yīng)包括：

2.1準確度評價試驗

準確度評估資料是擬上市產(chǎn)品的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊所需要申報資料之一。本指導(dǎo)原則對采用方法學(xué)比對進行準確度評估的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法進行了原則性要求。

2.1.1方法學(xué)比對的基本原則：

2.1.1.1熟悉待評價系統(tǒng)。

2.1.1.2編寫儀器標準操作規(guī)程,其中包括校準程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。

2.1.1.3比對儀器的選擇: 采用已經(jīng)上市并經(jīng)臨床使用證明符合臨床要求的儀器。

2.1.1.4參與評價的人員應(yīng)符合專業(yè)要求。

2.1.2方法學(xué)比對的評估及數(shù)據(jù)處理方法：

2.1.2.1實驗樣品的基本要求

應(yīng)符合實驗室接受標本的要求，測定值應(yīng)基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標本測定結(jié)果在參考范圍之外。

2.1.2.2實驗過程

I.每天選擇8個臨床病人樣本,在按1到8的順序編號，用兩種方法同時進行實驗，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進行測定。

Ⅱ.以上實驗至少重復(fù)5天,即至少分析40個不同的臨床病人樣本。每天實驗必須進行校準和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當天的實驗室數(shù)據(jù)才有效。

2.1.2.3數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告

I.記錄測定結(jié)果(Xij和Yij)。

Ⅱ.計算每個樣本測定的均值(Xi和Yi)，樣本重復(fù)測定間差值的絕對值(DXi和DYi)及兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)。

Ⅲ.以Yi(比較方法的均值)對Xi(待評方法的均值)作散點圖。

Ⅳ.以兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。

V.以兩種方法的測定差值(Yij-Xij) 對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。

Ⅵ.檢查批內(nèi)離群點：計算樣品重復(fù)測定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù)，實驗結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時，則判斷為離群點。

Ⅶ.檢查批間離群點：計算兩種方法測定結(jié)果間均值差值(Xi和Yi)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時，則判斷該樣本為離群點。

Ⅷ.相關(guān)系數(shù)計算：利用所有樣本雙份測定值進行相關(guān)系數(shù)計算 ，如果r30.975（或r230.95），則認為X范圍適合。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適合補償，并且簡單的線性回歸可以用來評價斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評價平均偏差。

Ⅸ.回歸計算：利用所有樣本雙份的有效數(shù)據(jù)，計算兩個方法間的線性回歸方程：Y=a+BX。

Ⅹ.偏差估計：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對偏差=Bx/X。

Ⅺ.臨床可接受準則：

預(yù)期偏差和95%可信區(qū)間在1/2測量重復(fù)性（CV）規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.2精密度評價試驗

精密度評價試驗應(yīng)選擇具有醫(yī)學(xué)決定水平的正常和異常濃度的質(zhì)控品，在送檢儀器校準的當天每隔1小時測定1次，共測定10次，計算出均值、標準差和CV值為批內(nèi)精密度；批間精密度每天取出這兩種質(zhì)控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續(xù)測定20天，所有測定均為雙管平行測定，計算出均值、標準差和CV值為批間精密度。評價結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)的國家標準、行業(yè)標準。

注：醫(yī)學(xué)決定水平由臨床試驗機構(gòu)根據(jù)相關(guān)文獻資料確定。

（十）產(chǎn)品說明書、標簽、包裝標識

說明書應(yīng)當符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求，還至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品正常操作的說明；

2.儀器所采用的方法學(xué)說明；

3.正常工作條件的說明；

4.應(yīng)當有警示性的說明；

5.明確校準方法；

6.常見故障的處理方法；

7.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)說明；

8.產(chǎn)品的日常保養(yǎng)和維護的要求和方法，以及部件定期更換的要求和方法；

9.產(chǎn)品耗材、配件的說明；

10.關(guān)鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；

11.如產(chǎn)品有編程功能，應(yīng)明確其使用方法；

12.使用產(chǎn)品時應(yīng)遵循的測量程序；

13.安裝和使用說明或者圖示（包括：產(chǎn)品安裝說明及技術(shù)圖、線路圖，產(chǎn)品正確安裝所必須的環(huán)境條件及鑒別是否正確安裝的技術(shù)信息，其他特殊安裝要求等）；

14.使用說明書發(fā)行的年月或修訂版本號。

（十一）注冊單元劃分的原則

凝血分析儀的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標、預(yù)期用途為劃分注冊單元的依據(jù)。

如：全自動凝血分析儀與半自動凝血分析儀不應(yīng)劃分為同一注冊單元。

（十二）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則

凝血分析儀同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

三、審查關(guān)注點

審查中需重點關(guān)注以下幾個方面：

（一）凝血分析儀產(chǎn)品注冊標準編寫的規(guī)范性，引用標準的適用性、準確性。“要求”一章的內(nèi)容是否根據(jù)自身特性進行了完整的要求。

（二）未完全執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)進行臨床試驗。宣稱測試項目超出行業(yè)標準包含項目的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)增加項目所采用的方法學(xué)進行臨床試驗，每種方法學(xué)至少選擇一項具有代表性的項目。

（三）凝血分析儀產(chǎn)品的臨床試驗方案是否能驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗結(jié)論是否明確。

（四）凝血分析儀產(chǎn)品的預(yù)期用途，從醫(yī)療器械注冊申請表、注冊登記表、技術(shù)報告、安全風(fēng)險管理報告、產(chǎn)品使用說明書、臨床報告等方面闡述的是否一致。

（五）凝血分析儀產(chǎn)品使用說明書中的方法學(xué)和測試項目等內(nèi)容與臨床試驗資料中闡述的是否一致。

附錄：

一、本規(guī)范涉及的計算方法

（一）線性回歸

將每份樣品的X方法的第一個結(jié)果和Y方法的第一個對應(yīng)，X方法的第二個結(jié)果和Y方法的第二個對應(yīng)。對這些數(shù)據(jù)進行回歸統(tǒng)計，計算公式為：

回歸直線的斜率：

截距：          

相關(guān)系數(shù)：

（二）系統(tǒng)誤差與臨床可接受準則的比較

在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc（第三版《全國臨床實驗室操作規(guī)程》P62）上的預(yù)期偏倚Bc^（系統(tǒng)誤差）的計算公式為：

SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

（三）預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間

因數(shù)據(jù)通過了適合范圍和均勻離散度檢查。

預(yù)期值： 

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點的預(yù)期值 Y^ = a + b Xc。

預(yù)期值的標準誤: （Sy.x）

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點的95%可信區(qū)間（在Xc的真正偏倚）為：

二、計算公式中符號說明：

（一）X  比對方法

（二）Y  待評方法

（三）i  樣品號（由1、2、3到N，N=樣品總數(shù)）

（四）j  重復(fù)測定的觀測值

（五）Xij或Yij指第i次測定中，第j個重復(fù)觀測值

《凝血分析儀產(chǎn)品技術(shù)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》編制說明

一、編寫目的

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范凝血分析儀產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

由于凝血分析儀產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查員仍需從風(fēng)險分析的角度認真確認申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標準及凝血分析儀產(chǎn)品技術(shù)的最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際結(jié)構(gòu)組成、功能、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、編寫依據(jù)

本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令16號）、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令5號）、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令10號）、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（局令31號）、產(chǎn)品注冊相關(guān)規(guī)范性文件及YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》和YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》的相關(guān)要求，結(jié)合凝血分析儀產(chǎn)品的特點，制定本規(guī)范。

三、部分內(nèi)容的編寫說明

（一）產(chǎn)品技術(shù)指標執(zhí)行YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》和YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》。

（二）符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）附件12規(guī)定，執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準的凝血分析儀產(chǎn)品，國內(nèi)市場上有同類型產(chǎn)品，不要求提供臨床試驗資料。

（三）在臨床試驗的要求中，準確性的評價試驗方法參考了國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑分析性能評估（準確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》；精密度的評價試驗方法參考了美國臨床試驗室標準化協(xié)會（CLSI）制定的EP5-A2文件。

四、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員和行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局北京市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心專家、臨床醫(yī)學(xué)專家、工程學(xué)專家、專業(yè)廠家代表共同組成，特別是北京市醫(yī)療器械評審專家委員會專家委員（主要來自臨床機構(gòu)、高等院校、科研機構(gòu)的臨床專家、統(tǒng)計學(xué)專家、工程技術(shù)專家等）全程參與了本原則的研討和制訂，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。