【檢查核心】

藥品生產(chǎn)的廠房與設施是實施藥品GMP的先決條件，其布局、設計和建造應有利于避免交叉污染、避免差錯，并便于清潔及日常維護。

【檢查條款及方法】

1．檢查企業(yè)總平面圖，是否標明周邊情況，周圍是否有污染源。

2．檢查企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)總布局圖。

2．1生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)及輔助區(qū)布局是否合理。

2．2廠區(qū)人流、物流是否分開，如不能分開是否互相影響，是否便于物料運輸。

2．3檢查廠區(qū)道路是否使用整體性好、不發(fā)塵的覆面材料。

2．4檢查是否有露土地面，是否有相應的綠化面積。

2．5鍋爐房、危險品庫、實驗動物房等位置是否適當。

2．6廠區(qū)是否有垃圾、雜草、痰跡；垃圾是否集中存放，生活、生產(chǎn)垃圾是否分開存放。是否有垃圾處理設施，位置是否適當。

3．GMP并不包括生產(chǎn)人員安全、環(huán)境保護等國家其他法規(guī)規(guī)定的內容，GMP認證檢查要突出GMP檢查的重點，一般人員安全、環(huán)境保護問題可由政府其他部門去檢查。

1．檢查廠房工藝布局圖及現(xiàn)場。

2．檢查各功能間的設置是否符合生產(chǎn)工藝流程的要求。

3．潔凈級別的劃分是否符合GMP規(guī)定。

1．廠區(qū)總體布局圖。

2．廠房工藝布局圖。

3．生產(chǎn)工藝流程圖。

4．同一廠房內設備間距應便于生產(chǎn)操作和清潔操作，物料的存放和物料的傳遞應合理。

5．潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間，是否設有相應的緩沖設施，人、物流走向是否合理。

6． 相鄰廠房所處上、下風口的位置及進、排風口的設置。

1．生產(chǎn)控制區(qū)應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

2．有相應的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設施的使用方法和注意事項。

1．檢查潔凈室（區(qū)）施工驗收文件，有關材料材質是否符合規(guī)定。

2．檢查現(xiàn)場，潔凈室（區(qū)）是否符合規(guī)定。

1．廠房施工、驗收文件，每步驗收均應有記錄。

2．查廠房維護、保養(yǎng)文件，應有記錄。

3．墻壁與地面的交界應為弧形，無菌操作區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。

4．檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。

1．檢查非潔凈廠房施工驗收文件及有關材料材質。

2．檢查現(xiàn)場是否符合規(guī)定。

檢查生產(chǎn)區(qū)是否擁擠，了解企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模，檢查其生產(chǎn)區(qū)的面積是否能滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求。

1．檢查中藥材的蒸、炒、炙、煅等操作間是否與以煤為燃料的供熱間分開。

2．檢查是否有通風、降溫、除煙、除塵等設施。

-- 應避免敞口操作，應特別注意收膏過程如何防止污染

檢查現(xiàn)場：提取、濃縮等廠房是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應，如廠房是否擁擠，是否便于生產(chǎn)、設備清洗與維修等操作，是否便于物料進出及存放，是否能避免差錯和交叉污染。

1．檢查凈選藥材的工作臺是否設在廠房內。

2．檢查工作臺表面是否平整，所用材質是否不易產(chǎn)生脫落物。

-- 藥材的挑選和篩選工序產(chǎn)塵較大，應設捕塵設施

質量控制部門（QC）實驗室通常應與生產(chǎn)區(qū)分開獨立設置。中間產(chǎn)品控制的實驗室可設在生產(chǎn)區(qū)內，但生產(chǎn)操作和中間控制檢測不得互相影響。

1．檢查物料、中間產(chǎn)品、成品儲存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應。

1．1 進廠來料的驗收區(qū)域；

1．2 物料、中間體、待驗、放行或拒收的區(qū)域；

1．3 物料、中間體的取樣；

1．4 需退貨、返工或銷毀處理的不合格物料暫存區(qū)域；

1．5 已放行物料的貯存；

1．6 生產(chǎn)車間暫存區(qū)域的大小及設置；

1．7 實驗室及留樣室。

2．檢查企業(yè)采取防止差錯和污染的措施，如：倉庫設貨位標識；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號或編號的物料；開包取樣后貼已取樣標簽、包裝再密封的措施；領發(fā)記錄和建帳；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號、貯存條件存放等。這些措施均應在物料及生產(chǎn)管理文件中明確規(guī)定。

1．有機溶媒及化學危險品的存放，是否有排風及降溫措施。

2．是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。

-- 新增要求，中藥材庫房一定要分別設置原藥材庫與凈藥材庫，同時還要考慮部分藥材的特殊儲存要求，分別設置陰涼庫。

-- 毒性藥材、貴細藥材（如果儲存量大，應設專庫存放，如果儲存量小，可設專柜存放）需雙人雙鎖，主要目的防止混淆。

1．查潔凈室（區(qū)）內的各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，是否有難于清潔的部位。

2．驗收、檢查記錄。

3．定期檢查、維修記錄。

1．有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應符合國家安全規(guī)定。

2．應有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設備維護保養(yǎng)等。

3．注意檢查防爆燈具的設置、清潔和維護，防止對產(chǎn)品造成污染。

4．查廠房驗證報告中照度檢測數(shù)據(jù)及對照度有特殊要求的生產(chǎn)及檢測（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。

5．查應急照明設施。

-- 一般按最終產(chǎn)品的無菌檢查項目、滅菌方式和給藥途徑確定生產(chǎn)的凈化級別

1．根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查相應的潔凈室（區(qū)）是否有潔凈度檢測合格報告，檢測報告數(shù)據(jù)是否符合要求。

2．檢查現(xiàn)場凈化設備的運行情況，包括壓差、溫濕度表顯示的數(shù)據(jù)是否符合要求。

3．根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求，檢查初、中、高效過濾器的設置。

4．必要時檢查送、回、排風管示意圖。

5．無菌潔凈室的送、回風過濾器的框架不得采用易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質。

-- 靜態(tài)條件是指未進行生產(chǎn)情況下監(jiān)測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌或沉降菌，此時監(jiān)測的數(shù)據(jù)應符合98版GMP規(guī)范附件中“潔凈室空氣潔凈度級別表”的規(guī)定。

-- 按照規(guī)范要求還應定期監(jiān)測動態(tài)條件下的潔凈狀況，動態(tài)標準可參考WHOGMP2002標準。

1．檢查定期監(jiān)測的管理和操作文件。

2．檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。

3．監(jiān)測數(shù)據(jù)超過限度時（發(fā)生偏差時）的處理措施及記錄。

4．對定期監(jiān)測結果進行分析、評估的資料。

-- 明確了動態(tài)監(jiān)測的適用范圍

-- 與無菌生產(chǎn)同步，采取沉降菌或浮游菌監(jiān)測，用以評價環(huán)境質量

-- 出現(xiàn)細菌數(shù)超標，應進行超標調查

1．根據(jù)凈化空調系統(tǒng)送、回、排風圖進行現(xiàn)場檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應有適當措施控制污染和交叉污染的風險，如工藝除塵。

2．檢查產(chǎn)塵操作間氣流方向。

3．多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風方式，并設粉塵捕集裝置。

-- 對于產(chǎn)生粉塵的操作間要進行客觀判斷，如果經(jīng)過捕塵處理，粉塵量仍較大，一般不利用回風，防止灰塵對空調系統(tǒng)（中、高效過濾器的）污染，減少空調凈化系統(tǒng)的負荷

1．檢查空氣凈化系統(tǒng)圖，產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風。

2．查粉塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序的捕塵設施及效果。

3．檢查壓差指示裝置，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。

4．檢查捕塵設施是否有有效的防止空氣倒灌的裝置。

1．檢查企業(yè)是否根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)的壓差記錄，規(guī)定初、中效過濾器清洗和高效過濾器更換周期。

2．檢查是否制定空氣凈化系統(tǒng)清潔、消毒滅菌、維修、保養(yǎng)文件。

3．檢查記錄，是否按規(guī)定執(zhí)行。

1．檢查潔凈室（區(qū)）的連接部位是否有密封措施以及措施是否有效。

2．是否按規(guī)定進行日常檢查并做記錄。

1．查相應的管理文件。

2．壓差表的安裝要根據(jù)實際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風葉，原理同飄帶），不需要在每個操作室及工藝走廊間都安裝壓差表。

3．壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。

4．壓差計或壓差傳感器裝置的位置，靜壓差檢查標準：

4．1 潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差＞10 Pa。

4．2 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差＞5 Pa。

--對于同級別的區(qū)域，考慮不同操作間壓差的要求，防止污染環(huán)境

--稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵大崗位要保持相對負壓

1．檢查生產(chǎn)廠房門窗是否能密閉。

2．是否有除濕、除塵、降溫等相應設施。

-- 明確參照潔凈區(qū)管理，對塵埃粒子數(shù)和沉降菌數(shù)的監(jiān)測沒有具體規(guī)定

-- 溫、濕度、人、物料管理等其他要求同三十萬級

1．檢查生產(chǎn)廠房門窗是否密閉。

2．檢查是否有通風、除塵等設施。

1．查潔凈室（區(qū)）溫、濕度控制的管理文件。

2．除有特殊要求（如口服固體制劑的干、濕度控制區(qū)、無菌藥品分裝時濕度的控制等）外，溫度一般應控制在18～26℃，相對濕度在45～65％，應檢查實際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)。

3．溫、濕度計及傳感器的測試位置是否恰當，是否設置在影響產(chǎn)品質量的關鍵點、房間的最具代表性位置，如膠囊充填點（濕度）、回風口（溫度）等。

4．溫、濕度記錄，現(xiàn)場讀數(shù)。

5．從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。

-- 百級層流下不許有地漏，無菌萬級區(qū)也不得有地漏

1．查相應的管理文件及水池、地漏設置位置、區(qū)域、安裝情況。

2．地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。

3．企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設計加工為固定式，難以對地漏清潔、消毒等。

4．現(xiàn)場檢查，評價他們對藥品生產(chǎn)是否有不良影響，是否采取了糾偏措施。

5．無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏，無菌操作的10，000級區(qū)應避免設置水池和地漏。

1．檢查不同空氣潔凈度等級的潔凈室（區(qū)）之間人員和物料出入是否有合理的凈化設施和程序。

2．檢查現(xiàn)場是否按規(guī)定執(zhí)行。

1．穿越較低級別區(qū)域的傳輸設備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級別區(qū)不能分段循環(huán)的傳輸設備。如傳送設備在各級潔凈區(qū)域內各自循環(huán)，不作缺陷項論處。

2．檢查10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備與較低級別區(qū)域的傳輸設備是否斷開。

1．查廠房工藝布局圖，考證人、物流走向。

2．對進入不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內的人員和物料，布局是否保證其合理性。

3．進入不同空氣潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內的人員和物料的潔凈措施應有相應的文件規(guī)定。

生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求：

1．廠房為獨立的建筑物。

2．獨立的設施、空氣凈化系統(tǒng)。

3．產(chǎn)品暴露操作間應保持相對負壓（查壓差計）。

4．排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設施及驗證。

5．檢查室排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置，看污染風險。

1．與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開。如系多樓層的建筑，在同一生產(chǎn)層面與其他一般品種的生產(chǎn)線不得共用物料通道、人員通道、包裝線等，防止產(chǎn)生交叉污染。

2．獨立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設備。

3．檢查方法同2001條中的3、4、5項。

1．與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開。

2．專用的獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

3．生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經(jīng)過凈化處理。

1．檢查方法同2002條。

2．與其他藥品使用的設備、空氣凈化系統(tǒng)分開。

3．不可避免時，采取了什么防護措施。

4．查有關驗證報告。

參見《生物制品GMP檢查指南》。

1．檢查工藝布局圖。

2．檢查中藥材的前處理、提取、濃縮與制劑生產(chǎn)是否共用人流、物流通道，動物臟器、組織的洗滌或處理是否與制劑生產(chǎn)在同一廠房，是否相互影響。

-- 強調根據(jù)生產(chǎn)的實際情況設置防塵及捕塵設施

檢查中藥材的篩選、切片、粉碎等操作是否有除塵、排風設施，排風設施是否能防止昆蟲、灰塵等進入。

1．查這些公用設施的系統(tǒng)圖并有相應的管理和操作文件。

2．凡影響產(chǎn)品質量的所有公用設施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮氣等）都應通過驗證，并按日常監(jiān)控計劃監(jiān)控。

3．檢查記錄，并對在超出限度時采取的措施進行評估。

1．倉儲區(qū)平面布局圖。

2．溫、濕度計的放置位置及溫、濕度調控措施。

3．照明、通風設施，溫、濕度控制管理文件。

4．“五防”設施及管理文件。

5．特殊儲存條件及管理文件。

6．物料、成品儲存管理文件。

7．現(xiàn)場考察儲存條件，必須滿足物料、成品的儲存要求。

8．溫、濕度定期監(jiān)測及調控的記錄。

-- 考慮了不同物料取樣的要求

-- 無菌原料可在無菌分裝室或無菌檢查室取樣

-- 普通物料可用取樣車取樣

-- 根據(jù)取樣車操作規(guī)程，正確取樣

檢查取樣室/設施、位置、條件。

-- 稱量室環(huán)境與生產(chǎn)環(huán)境一致。稱量室的凈化級別應與原輔料最終包裝環(huán)境級別一致。如直接分裝的無菌粉針劑，其稱量應在百級背景條件下。

1．查空氣潔凈度級別監(jiān)測數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。

2．有無捕塵設施，其實際效果。

3．捕塵設施有無防止空氣倒流設施。

-- “各類實驗室”不包括中間產(chǎn)品檢驗室

1．質量檢驗布局圖。

2．現(xiàn)場檢查實驗室、中藥標本室、留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。

3．留樣觀察的條件與留樣藥品貯存條件是否一致。

-- 微生物檢測室一般分：無菌檢測室、微生物限度檢測室、陽性對照室。

-- 無菌室檢測室：萬級背景下的百級層流。有條件的企業(yè)可采用隔離操作系統(tǒng)，保證環(huán)境條件優(yōu)于或等于生產(chǎn)環(huán)境，防止假陽性

-- 微生物限度檢測室：萬級背景下的百級層流

-- 陽性對照室：用于微生物鑒別、毒、菌種傳代等。條件好的企業(yè)可以使用生物安全柜，避免致病菌的擴散。條件差的可使用層流柜，但必須是垂直流的。陽性對照室的回風應經(jīng)過處理后直排。

-- 抗生素效價測定、不溶性微粒測定一般要求在避菌條件下進行，可在層流操作臺下完成。

◇檢查微生物實驗室應注意：

-- 無菌室和微生物限度室不可公用更衣室及緩沖間，防止污染無菌室；

-- 無菌檢查時要監(jiān)測環(huán)境，同時作沉降菌檢查；定期對微生物實驗室作環(huán)境監(jiān)控，測懸浮粒子及沉降菌。

-- 檢查企業(yè)是否做無菌室及層流柜的高效過濾器檢漏試驗，是否定期驗證。

1．無菌檢查室應按無菌操作區(qū)管理，至少應在10，000級背景下的局部100級超凈工作臺內進行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室。

2．無菌檢查室與非無菌操作間共享人流通道時，有無相應的管理措施，如避免在同一時間同時做不同性質的試驗；對檢品外表面進行取樣，看消毒是否達到預期的效果等。

3．微生物限度試驗、生物負荷（Ambient load或Bioburden）檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒別和陽性對照試驗可在同室進行但應使用不同的LAF操作臺；細菌內毒素檢查不需要無菌操作條件。這些試驗均應有書面規(guī)程，并有防止污染的措施。

1．檢查對有特殊要求的儀器、儀表是否放在專門的儀器室內。

2．是否有防止靜電、防震、防潮、避光等設施。

1．實驗動物房布局圖。

2．實驗設施符合國家有關規(guī)定的證明文件。

3．實驗動物符合國家有關規(guī)定的證明文件。

4．委托檢驗時被委托方的試驗設施及實驗動物符合國家有關規(guī)定的證明文件。

5．委托協(xié)議書、委托檢驗監(jiān)控管理文件。

6．檢驗和委托檢驗原始記錄和檢驗報告。

參見《生物制品GMP檢查指南》。